慢性阻塞性肺疾病合并OSA的重疊綜合征研究進展

馬暢 吳曉梅 彭京蘭

David Flenley[1]是第一個創造“重疊綜合征(overlap syndrome，OS)”一詞的人，這個詞指的是慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)和阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)并存，同時他認為其他肺部疾病也可能重疊。與單獨的兩種疾病相比，OS患者夜間低氧血癥和睡眠障礙更嚴重[2]。OS具有重要的臨床和治療意義，不同于每一種潛在疾病的表現和管理。然而,這定義有些不精確，這適用于嚴重范圍的混合疾病(慢性阻塞性肺病表型,肺囊性纖維化和特發性肺纖維化),并未考慮到病理機制相互作用的可能性,每種疾病均可進展或彼此加重。這篇綜述重點闡述“重疊”概念演變，著重于慢阻肺。

定義

一、慢阻肺和OSA

慢阻肺特征是持續存在的呈進行性發展的氣流受限，伴有氣道及肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應增加，加速肺功能的損失和不可逆的肺損傷。慢阻肺是在局部炎癥的背景下演變而來的，而最近才認識到局部炎癥也與全身炎癥有關，并且具有相當高的發病率和死亡率。經典研究顯示夜間發病率和死亡率都有所上升[3]。OSA以睡眠過程中反復出現阻塞性呼吸暫停事件為主，伴有打鼾、白天嗜睡、性格改變、記憶力下降等臨床癥狀——所有這些都有神經認知和心血管后遺癥。肥胖是OSA最常見的危險因素，尤其是在白種人中，但約有三分之一的患者并非肥胖[4]。目前，OSA相關共病研究是OSA臨床研究的一項重要課題。最近的一些研究報道了OSA患者共病的高患病率[5-8];在心血管、神經系統產生間歇性缺氧的病理機制已經確定[9]。

二、OS

OS為慢阻肺患者在睡眠中并發上氣道阻塞繼發的呼吸暫停。潛在的缺氧會增加心血管疾病的風險，包括房顫、右心衰和肺動脈高壓，從而增加與該疾病相關的死亡率。最近的觀察性研究報告了OS患者與OSA患者相比死亡率有所增加[10-11]，持續正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)的使用消除了單純慢阻肺和OS患者之間的差異且具有保護作用。其他研究小組也報道了使用CPAP的OS患者的死亡率比不使用CPAP的OS患者的死亡率要低。但是，CPAP的使用是否可以預防更壞的結果，或者與其他行為(例如堅持他汀類藥物治療)相關，從而改善患者的結果，目前并未完全確認。越來越多的數據顯示，與單純的慢阻肺相比，OS患者心臟的有害變化更嚴重[12-13]，這些變化通常是由低氧血癥造成的。OS患者還可表現為高碳酸血癥和較輕的下氣道阻塞[14]。

流行病學

慢阻肺和OSA是臨床中常見的且可能發生在同一患者。據最新文獻，慢阻肺是否易患OSA并未明確。OS在一般人群中的患病率為1.0%～3.6%，OSA患者為8%～56%，慢阻肺患者為3%～66%[15]。在OSA患者中，OS的發生率隨著年齡的增長而增加，這與慢阻肺在老年人中比中年人更普遍的說法一致[15]。數據證實OS通常比OSA患者年齡大，但除肺動脈高壓外，其共病患病率與OSA幾乎相同，這似乎表明，在OS中，共病的患病率受年齡(或慢阻肺)的影響比受呼吸暫停本身的影響更大，與睡眠障礙有直接關系。睡眠與代謝和心血管疾病發病率之間的關系可能是由間歇性低氧血癥引起的氧化應激和睡眠剝奪(或睡眠碎片化)所介導，后者激活交感神經并改變下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用。因此，即使確切的機制尚不清楚，炎癥、交感神經激活和睡眠質量之間的雙向關系似乎很清晰。

在慢阻肺患者中，睡眠期間呼吸異常發生率較高，66%的中重度慢阻肺患者存在睡眠呼吸紊亂(sleep-disordered breathing，SDB)[16]。這似乎表明慢阻肺在OSA的發病機制中發揮作用，但仍有幾個需要考慮的因素。首先，慢阻肺和OSA的患病率都會受到年齡的影響。其次，慢阻肺的嚴重程度可能影響以AHI評估的OSA嚴重程度的測量。這使得尋找相互作用的機制變得困難，即一種疾病會導致另一種疾病的發生或惡化。最近一項對6000多名一般人群進行的復合研究報告，AHI≥5的SDB患者死亡率更高，但SDB的發生和SDB的嚴重程度可以減輕FEV1降低對死亡率的影響[2]。這些數據提示，OSA與慢阻肺的病理機制可能相互作用，慢阻肺患者低體重指數(body mass index，BMI)和肺過度通氣能夠防止OSA，而慢阻肺上氣道和全身炎癥能加重OSA的負面影響。

一項睡眠與心臟健康研究(Sleep Heart Health Study，SHHS)中并沒有顯示慢阻肺中OSA風險的增加。這可能是因為該研究納入了氣道輕度阻塞的受試者，這些受試者年齡較大(平均為66歲)，并且僅使用較老的熱敏電阻技術進行測試[17]。此外，慢阻肺患者可能不會描述睡眠癥狀，或將其歸因于原發性肺部疾病。問卷調查也并不完善。由于OSA的發病率在30～60歲期間上升最多，并加速了死亡率，因此，有可能患有更嚴重，氣道阻塞的人，已經死亡，而無法在本研究中捕捉到。也有可能沒有增加的風險，這兩種疾病只是偶然共存。因而，需要對OS患者進行更好的表型描述，以優化這兩種疾病的治療策略。

病理機制

具體病理機制尚不清楚，簡要回顧已知的機制。

一、覺醒和睡眠呼吸紊亂

在睡眠中，慢阻肺患者夜間低通氣主要發生在快速動眼期(Rapid Eye Movement，REM)，這是由于肋間肌肉松弛和胸壁活動減少造成的。另一方面，OSA患者發生呼吸暫停的主要原因是上氣道塌陷、胸內壓降低，因而交感神經興奮導致夜間覺醒，白天嗜睡過多。與慢阻肺或OSA患者相比，伴有高碳酸血癥的夜間低氧血癥在OS患者中更為嚴重。可能會進一步增加心血管事件的風險，尤其是肺動脈高壓和房顫，從而導致較慢阻肺或OSA患者預后不良，增加死亡風險。

二、氣道結構改變

慢阻肺、活動性吸煙，都與慢性黏膜炎癥、扁桃體和腺體肥大有關，將增加上呼吸道阻力，甚至氣管塌陷，均有利于OSA的發展。最近的數據顯示，針對鼻腔炎癥的治療(如鼻用皮質類固醇和孟魯司特)有改善OSA的作用。仰臥位時頭部的體液轉移使上氣道狹窄在夜間加重，這種狹窄在液體過載的狀態下更嚴重，如肺心病。皮質類固醇的使用可能導致中央肥胖和液體限制，從而促進上氣道狹窄。在磁共振成像研究的一組受試者顯示，上氣道結構中存在脂肪堆積。此外，睡眠剝奪可能是由慢阻肺引起的，睡眠剝奪會通過減少頦舌肌活動而加重上呼吸道塌陷[18]。

三、肺活量對氣道的影響

肺容量的增加會產生一種機械力，也就是所謂的“氣管牽張力”，使上氣道變硬，防止塌陷。在慢阻肺病例中，肺氣腫對肺實質的破壞和組織彈性的降低是否會對大氣道產生同樣的拉力尚不清楚。然而，Biselli等[19]對上氣道塌陷性進行了測量，發現肺過度通氣患者的上氣道塌陷性確實較低，而且肺過度通氣的X線征象與OSA嚴重程度的降低有關[20]。這些數據將推翻組織破壞導致重度慢阻肺過度通氣致OSA發病的假說。

四、炎癥

在慢阻肺存在時，存在一個復雜的細胞環境，其臨床特征包括粘液分泌、支氣管反應性以及氣道壁和實質的重塑。對于每種疾病，包括嗜酸性粒細胞和中性粒細胞在內的多種細胞都參與其中，導致疾病的異質性。最近的人類和動物研究表明OSA可以影響下氣道炎癥和重塑。與僅患有慢阻肺的患者相比，通過OSA共存慢阻肺患者的氣道灌洗液中，中性粒細胞水平，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)，白細胞介素-8(interleukin,IL-8)的升高，證明OSA能夠引起慢阻肺患者氣道炎癥[21]。

五、慢性間歇性缺氧

OSA誘導的慢性缺氧引起下氣道炎癥模式改變、蛋白酶與抗蛋白酶失衡誘導的肺組織重構，包括近端氣道壁纖維化和周圍形成“肺氣腫樣變”，最終導致呼氣流量受限的肺實質結構改變。

診 斷

一般認為OS的診斷需同時滿足慢阻肺和OSA的診斷。

一、慢阻肺診斷標準參照2019版慢性阻塞性肺病診斷、治療和預防全球策略(GOLD 2019)。

二、OSA的診斷標準參照中華醫學會制定的成人阻塞性睡眠呼吸暫停基層診療指南(2018年)。

治 療

一、治療慢阻肺/OSA

針對慢阻肺患者，阻塞性肺病的治療可以改善低氧血癥，從而減少低氧血癥的發生。治療慢阻肺或減少口服類固醇，也可改善睡眠連續性。這兩種效應都能減少低通氣的次數。因此，從理論上講，治療慢阻肺可能會降低OSA嚴重程度的指標。在觀察性研究中，慢阻肺患者的OSA治療與降低死亡率有關。也有新的數據表明，慢阻肺中OSA的早期識別和治療與降低醫療利用率有關。Konikkara[22]等篩查了所有 BMI為> 30 kg/m2的OSA合并慢阻肺加重的患者。如果篩查出OSA陽性，立即啟動研究，符合條件后，則進行CPAP治療。在隨后的6個月,患者通過診斷和應用CPAP治療與干預前6個月相比，減少了后續醫療利用率(急診和再入院),那些確診但未應用CPAP,則在診斷前后有相同的醫療利用率。

二、吸氧治療

吸氧已成為慢阻肺日間重度低氧血癥(靜息動脈血氧飽和度SaO2≤88%)患者的主要治療手段，這與改善生存率有關。在接受肺康復治療的慢阻肺患者中，45%的樣本AHI≥15/h[23]。慢阻肺患者常表現為睡眠質量差和睡眠時換氣不足。在睡眠中吸氧可能會增加OSA的診斷不確定性。最近，長期氧療試驗(long-term oxygen therapy test，LOTT)研究沒有發現吸氧治療對中度低氧血癥(SaO2:89%～93%)患者有益，表明這些患者可能在夜間低氧比較明顯[24]。到目前為止，只有一項研究專門針對OS患者進行了吸氧治療。Alford等人對20名同時患有OSA和慢阻肺的男性患者給予4 L/min的吸氧。夜間低氧癥狀改善的同時，阻塞持續時間增加5.7 s，呼吸末二氧化碳分壓升高9.5mmHg[25]。因此，在OS患者的治療中不應僅使用氧。夜間吸氧后出現晨間頭痛的慢阻肺患者應立即檢測是否合并OSA。

三、最佳治療方案

目前沒有專門的研究能夠解決這個問題。長期以來，重度慢阻肺和高碳酸血癥呼吸衰竭患者首選使用無創通氣(noninvasive ventilation，NIV)。最近的這類研究表明，將日間二氧化碳分壓水平正常化時，死亡率有所提高[26]。慢阻肺急性發作以外的高碳酸血癥患者，可通過雙水平治療從NIV中獲益[26-28]，目的是逆轉日間高碳酸血癥、減輕與睡眠呼吸不足和住院率有關的癥狀。實現更有效的通氣及降低二氧化碳張力水平，可能需要高流量、高壓力支持。近期一項針對重度慢阻肺的研究表明患者生存率得到了改善，報告再次入院的時間延長[28]。為達到改善健康相關的生活質量，則需要良好的治療依從性。對于同時患有慢阻肺和OSA的患者，未明確的是，高碳酸血癥是由慢阻肺單獨引起的，還是由慢阻肺和OSA共同引起的，也就是說，用CPAP(而不是NIV)治療OSA不知是否可以逆轉某些低通氣，如同肥胖低通氣綜合征[29]。高碳酸血癥重疊綜合征患者的最佳初始治療方案仍不清楚。美國睡眠醫學學會(American Academy of Sleep Medicine，AASM)建議患有嚴重肺部疾病(如慢阻肺)的患者先不要考慮使用CPAP[30]。

結 論

關于慢阻肺或OSA嚴重程度對OS的臨床表現或結果的影響，目前還沒有足夠的數據，因為重度OSA合并輕度慢阻肺的后果可能與輕度OSA合并重度慢阻肺的后果不同。然而從目前來看，新的數據表明慢阻肺與OSA之間有相互作用的病理機制。例如，鼻腔疾病對皮質類固醇的影響可能促進OSA；而OSA，尤其是間歇性缺氧，可能會對下氣道造成不利影響，甚至惡化預后和死亡。如果不能診斷出OSA，反而加強標準的治療，只會加速這種惡性循環。目前已經證實，CPAP治療OSA有可能改善肺部疾病，提高生活質量，甚至可能提高死亡率。考慮到死亡率的風險，臨床醫師必須對OSA或慢阻肺患者進行臨床評估，以確定OS的發生率，并提供有效的治療方案。醫生需要意識到，對OSA和慢阻肺患者的治療有可能改善以患者為中心的治療結果，并可能降低醫療利用率。