社區獲得性肺炎并發胸腔積液的治療進展

陳春秀 韓秀迪 劉學東

肺炎旁胸腔積液(Parapneumonic pleural effusion, PPE)是社區獲得性肺炎(Community acquired pneumonia, CAP)的常見并發癥之一[1]，是指與肺炎、肺膿腫或支氣管擴張相關的胸腔積液。由于炎癥累及胸膜所致，并排除腫瘤、結核、氣胸、心力衰竭、手術等其他原因，發生率約肺炎患者的14.5%～57%[2-3]。據統計，英國和美國每年總共有8萬例胸膜感染病例，而社區獲得性胸膜感染1年總死亡率高達22.7%[3-4]。一項基于3000多例病人胸腔穿刺的分析表明，PPE是形成胸腔積液的第三大原因，僅次于癌癥和心衰[5]。根據實驗室檢查和臨床特征，PPE可分為單純性肺炎旁胸腔積液(Uncomplicated parapneumonic effusion, UPPE)、復雜性肺炎旁胸腔積液(Complicated parapneumonic effusion, CPPE)和膿胸三類：一類：UPPE通常積液量少，單用抗生素即可緩解，大多數胸水可自行吸收，無需胸腔引流。對于胸水量多的患者，盡早行胸腔穿刺，行積液檢查，并以此緩解癥狀。二類：CPPE指需要胸腔穿刺置管引流或外科手術干預的非化膿性滲出液，積液CRP>100 mg/L、葡萄糖<60 mg/dl、pH<7.20、乳酸脫氫酶(LDH)>1000 U/L更有助于診斷。三類：膿胸是指各種微生物引起的胸膜腔內感染，膿性滲出液積聚在胸膜腔或革蘭染色陽性或培養出病原菌。根據PPE進展過程，可分為滲出期(Ⅰ期)：細胞含量低，流動性好；纖維膿性期(Ⅱ期)：胸腔內感染、纖維蛋白沉積、出現纖維間隔；組織機化期(Ⅲ期)：纖維細胞增生，胸膜增厚，限制肺復張；Ⅱ期和Ⅲ期患者往往需要早期手術干預[6]。盡管現在的醫學診斷和治療技術顯著提高，但CPPE和膿胸的發病率和死亡率仍在不斷上升[3]，可能原因包括：人口老齡化、抗生素耐藥性增加、肺炎球菌結合疫苗的應用[7]、臨床認識的提高和胸片、胸部CT、超聲、胸部磁共振(MRI)等輔助檢查的廣泛應用，都提高了積液檢出率。

一、病原學相關性

不同的地理區域有不同的病原學流行率。近年來隨著基因技術(如16S rDNA)的應用，PPE中的病原菌檢出率和準確率明顯增加[8]。CPPE和膿胸均有較高的革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌和厭氧菌感染的發生率[9]，肺炎克雷伯桿菌、草綠色鏈球菌是兩者主要致病菌[8, 10]。社區獲得性胸膜感染常見病原體[3-4, 11]包括鏈球菌屬(肺炎鏈球菌、中間鏈球菌、其他鏈球菌種類)，厭氧菌，葡萄球菌(金黃色葡萄球菌)和革蘭陰性菌。據報道在社區獲得性膿胸中，胸腔積液總分離菌株的50%為鏈球菌，主要包括米勒鏈球菌(30%)和肺炎鏈球菌(14%)，其次是葡萄球菌(18%)、革蘭陰性菌(17%)、其他類型鏈球菌(7%)和厭氧菌(6%)[12]。

二、治療

1.抗生素治療

無論成人還是兒童，合理的抗生素治療和積液充分引流是治療的基礎，任何階段的PPE均需積極抗感染治療[13- 14]。初始抗生素治療依據《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[15]選擇藥物，覆蓋CAP病原體和厭氧菌[3]，并根據血液、胸腔積液、痰液、肺泡灌洗液、肺活檢等病原菌培養，尿抗原檢測，革蘭染色結果和藥敏試驗為基礎進行調整。Bhatnagar等人認為盡管CPPE通常與肺炎有關，但胸腔積液中常見的病原體與肺實質感染的病原體可能不同，并且在這種情況下根據CAP指南應用抗生素可能覆蓋不足[16]。但是，目前的研究證據尚未給出確切的治療方案和給藥途徑。對于社區獲得性PPE，可選擇青霉素聯合β-內酰胺酶抑制劑。青霉素過敏的患者，可單獨應用克林霉素或者聯合頭孢菌素/阿莫西林克拉維酸治療，替代治療可選擇莫西沙星/左氧氟沙星+克林霉素。氯霉素、美羅培南等碳青霉烯類、第三代頭孢菌素類和哌拉西林等廣譜青霉素類也具有良好的抗厭氧性。甲硝唑和頭孢菌素能很好地穿透胸膜腔，應避免氨基糖苷類藥物(在酸性環境中穿透性差和失活)的應用，不推薦胸腔內使用抗生素[3]。此外，支原體、軍團菌等非典型病原體引起的肺炎很少出現胸腔積液，病程自限，因此大環內酯類抗生素不常用于胸膜感染[3, 17]。靜脈應用抗生素治療至少持續3周[3, 18]，根據臨床反應可延長至6周[19]，口服抗生素對患者預后是否有顯著影響以及是否可以替代靜脈用藥，還需要前瞻性研究證實。

2.胸腔穿刺置管引流

①胸腔積液量超過1/2胸腔；②PH值<7.20；③葡萄糖>60mg/dL；④LDH>1000 U/L；⑤膿液；⑥革蘭氏染色或病原菌培養陽性。以上各項為胸腔引流的獨立因素，當滿足一項時即有引流的必要性[3]。除以上條件外，出現包裹性積液以及如果為非化膿性積液，患者存在癥狀，也可引流。除病原體感染胸膜腔產生胸腔積液、低pH值和低葡萄糖水平的情況外，其他如類風濕胸膜炎、肺結核和惡性腫瘤等疾病，存在胸腔內酸中毒和低糖水平都不是引流的指標。胸腔積液PH值的測量，需在厭氧條件下用肝素化注射器收集，并應用血氣分析儀測量[20]。根據美國胸科醫師協會(American College of Chest Physicians, ACCP)共識[21]，PPE引流分類標準如下：

胸膜腔滲出階段特點病原學化學特點胸腔穿刺/引流預后風險Ⅰ單純性肺炎旁胸腔積液少量,自由流動液體(側臥位積液深度<10mm)細菌培養和革蘭氏染色結果未知PH未知否/否極低Ⅱ單純性肺炎旁胸腔積液少-中量自由流動積液(>10mm且深度不到一半胸腔)細菌培養和革蘭氏染色陰性(不管是否使用抗生素)PH>7.20或葡萄糖>60mg/dL是/否低Ⅲ復雜肺炎旁胸腔積液大量自由流動積液(超過一半胸腔),包裹性積液,厚壁積液細菌培養或革蘭氏染色陽性PH<7.20或葡萄糖<60mg/dL是/是中等Ⅳ膿胸膿液是/是高

轉載自COLICE G L,CURTIS A,DESLAURIERS J,et al.Medical and surgical treatment of parapneumonic effusions:an evidence-based guideline[J].Chest,2000,118(4):1158-1171.Ⅰ類：單純內科治療。Ⅱ類：行胸腔穿刺，積液取樣并行生化、常規、腺苷脫氨酶(ADA)、細菌學等有關檢查，充分引流。Ⅲ類和Ⅳ類：在24 h內必須胸腔留置引流管，并評估患者狀態。若不能充分引流，考慮胸膜腔內纖溶治療。如果72 h后仍不完全改善，則需要手術引流。

研究發現直徑<14F導管在引流積液時與大直徑導管(>20F)一樣有效，并且不影響患者預后，且能減少患者疼痛等不良反應[22]。Davies等人[3]認為直徑10～14F的導管適用于大多數胸腔引流。然而，目前對于胸導管的最佳尺寸尚未達成共識，還需要進一步前瞻性研究。

3 胸膜腔內纖溶治療 當纖維蛋白在胸膜腔內沉積,積液粘滯度增加或者出現纖維間隔，導致無法有效引流或出現肺不張，可嘗試胸膜腔內注入纖溶藥物治療。纖溶藥物適用于多間隔性CPPE和膿胸(纖維膿性期和組織機化期)患者，在置入導管引流積液的同時，胸腔內注入纖溶藥物，可改善胸腔積液的引流。但是纖溶藥物促進積液排出，改善預后方面仍存在爭議。鏈激酶(SK)具有抗原性，可引起一過性發熱、寒戰、胸痛和短暫性定向障礙等不良反應，但出血等嚴重并發癥少見[1]。關于胸腔內注入尿激酶(UK)或SK在促進積液引流、提高臨床治療成功率的安全性和有效性已有研究。Porcel等先用生理鹽水(200～300 mL)沖洗胸膜腔之后再注入UK與單純UK注入胸膜腔患者相比，前者可明顯促進引流，縮短引流時間和住院時間[23]。英國一項大型多中心隨機對照試驗(MIST1)，將454名胸膜感染患者隨機分為SK組和安慰劑組，兩組患者在需要手術干預、病死率、住院時間、影像改善方面無明顯差異。且SK組不良反應比例較高(7% VS 3%)[1]。另一項多中心隨機對照研究(MIST2)發現胸膜腔內組織型纖溶酶原激活劑(tPA)聯合脫氧核糖核酸酶(DNase)治療可明顯促進積液排出，減少手術轉診及住院時間，不增加死亡率和不良預后風險[24]。此后一項回顧性研究再次證實tPA聯合DNase治療CPPE和膿胸的有效性[25]。因此有學者建議內科治療失敗且不適合外科手術治療的患者可嘗試應用tPA與DNase聯合治療，可能獲得較好的臨床預后[26]。最近Khemasuwan等人首次提出tPA聯合DNase治療CPPE和膿胸失敗的預測因素，包括胸膜增厚、肺膿腫和壞死性肺炎。因此識別tPA與DNase治療可能失敗的患者，選擇手術治療(如果無禁忌癥)可能有助于降低花費、住院時間和死亡風險[27]。胸腔積液的排出量可能是纖維溶解治療效果的表現，也可能是纖溶藥物高敏反應和炎癥胸膜吸收能力降低的結合[23]。然而，目前相關指南并未推薦作為常規應用，纖溶藥物的劑量、應用時機和持續時間也尚未達成一致，治療CPPE和膿胸的真正作用仍不明確，因此還需進一步探索。

4 手術治療 當抗生素、胸腔引流、纖溶藥物等治療效果不佳(通常保守治療5～7天判斷)，出現明顯的胸膜纖維化伴廣泛胸膜增厚，或形成晚期CPPE、機化性膿胸[3]，可選擇胸腔鏡或開胸手術治療，包括清除胸膜腔內粘連帶、胸膜剝脫、開放引流、胸廓成形術等。胸腔鏡可分為內科胸腔鏡和視頻輔助胸腔鏡(VATS)。內科胸腔鏡是一種局麻和損傷較低胸腔鏡，作為一種診斷和治療工具，它可以機械性分割間隔和粘連帶，直接可視化的放置胸導管和促進積液排出，研究證明內科胸腔鏡對膿胸患者的治療安全有效[28]，治療自由流動的積液成功率為100%，多室性膿胸的成功率為94%，多室性積液為91.7%，機化性膿胸為50%。對于治療失敗的患者可進一步通過VATS或開放性外科手術治療[29]。VATS具有診斷、定位、檢查病變部位或分離粘連帶的作用，是一種需要全身麻醉和雙腔管插入的侵入性技術，可獲得類似于經胸外科手術的效果，且手術損傷小，適用于老年人，復雜基礎疾病或者不適合開胸手術的患者[30]，是治療CPPE(纖維膿性期)最佳手術方式[6]。對于高風險的心血管患者，例如左室射血分數<40%，一種改良的單端口非插管VATS手術與傳統內科胸腔鏡和胸廓造口術相比，患者耐受性更好，降低住院時間和發熱持續時間[31]。然而，胸腔鏡在治療胸膜感染中的確切作用還需要大型前瞻性研究進一步驗證。外科手術引流仍是重要治療選擇，對于兒童膿胸，開放性胸腔引流可能有效。在組織機化期，盡早手術干預(經VATS或開胸手術行胸膜剝脫術)是治療晚期膿胸最優和最具有效益的方式[32-33]，而且經VATS行胸膜剝脫術在縮短手術時間、胸導管放置時間、術后住院天數及減輕術后疼痛等方面更具優勢[34-35]。如果晚期膿胸纖溶藥物和VATS治療無效，或者膿胸反復出現，此時需要行開放性手術，例如胸膜剝脫術、胸腔造口術、胸廓成形術等[6]。然而，目前仍需進一步明確手術的最佳時機、高危及適宜人群，從而早期干預，改善預后。

5 血栓預防 所有胸膜感染患者都有發生靜脈血栓栓塞的風險，除非有禁忌，例如出血、血小板減少、嚴重腎損害、對低分子肝素過敏，均應進行適當的血栓預防[3, 36]。

6 營養支持 PPE患者處于炎癥反應狀態，代謝率高，一旦發展成低蛋白血癥，營養不良，則影響患者預后。希波克拉底曾提出氣管插管同時開胸引流膿液的方法治療膿胸，并建議對于營養狀態較差而不能經口進食的患者，通過給胃管補充營養、藥物[37]。因此，患者需要加強全身營養支持，如補充營養和維生素，注意水、電解質和酸堿平衡，糾正貧血等。

三、總結

PPE作為肺炎常見的并發癥之一，無論成年人還是兒童，都有顯著的發病率和死亡率。CPPE和膿胸患者較UPPE和無積液CAP患者病死率高，住院時間長，治療失敗的風險高。對于所有疑似或確診的PPE的患者，必須行胸腔穿刺并抽樣檢查，根據病原菌培養和藥物敏感試驗調整治療并充分引流積液。盡管纖溶藥物治療成人CPPE和膿胸確實有潛在的益處，尤其是tPA和DNase聯合應用前景很好，但其治療的確切作用仍不明確。如果內科治療失敗，可選擇侵入性手術治療，包括視頻輔助胸腔鏡和開胸手術等。因此，充分了解與PPE相關的病例生理及進展過程，選擇合理的干預措施將有助于減少相關病死率的發生。