肺栓塞短期預(yù)后評估方法的研究進(jìn)展

李建波 王穎

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是指肺外的栓子經(jīng)靜脈系統(tǒng)回流到右心，在肺動脈中堵塞，而引起的以肺循環(huán)障礙為基礎(chǔ)的一系列臨床病理生理綜合征，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞等。其中肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是最常見的一種類型，為來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征，通常也簡稱肺栓塞[1]。在美國，研究表明，每1000名住院病人中就有1名患有PE，如果不進(jìn)行治療，死亡率高達(dá)25%～30%[2]。PE的短期死亡率差異很大，在血液動力學(xué)穩(wěn)定，非大面積PE患者中小于2%，而在心臟呼吸停止的患者中，死亡率高達(dá)95%[3-4]。在中國，PE的年發(fā)病率從1997年的0.0%，急劇上升到2003年的0.1%，然后保持在0.1%[5]。這些年來，在PE診斷和治療方面取得了很大進(jìn)展，然而，肺栓塞(PE)仍是繼心肌梗死和腦卒中之后的第三大心血管疾病[6]。

PE患者相關(guān)短期預(yù)后(住院期間或30天內(nèi)的短期死亡率)的差異巨大，準(zhǔn)確量化PE患者短期預(yù)后的風(fēng)險分層可用于指導(dǎo)臨床初始治療。低風(fēng)險的PE患者病情平穩(wěn)后可以提早出院，或部分患者可以門診隨診使用低分子肝素抗凝。而高風(fēng)險患者可能從更嚴(yán)密的監(jiān)測或溶栓治療中獲益[7]。由于PE發(fā)病率和死亡率高，因此，在PE診斷時，進(jìn)行快速的危險分層和預(yù)后評估，對選擇適合的治療強度至關(guān)重要。本文將對肺血栓栓塞短期預(yù)后相關(guān)的主要評估方法進(jìn)行綜述。

一、臨床預(yù)后評分體系

目前有多種評分體系可有效預(yù)測評估肺栓塞患者的預(yù)后。其中肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(pulmonary embolism severity index，PESI)和簡化版肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(simplified PESI，sPESI)是目前臨床中應(yīng)用較為廣泛，且至今最被充分證實的PE 臨床預(yù)后評分方法。PESI評分(表1)包括11項評分內(nèi)容: 年齡、性別、癌癥、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病、脈搏≥110 次/分、動脈收縮壓<100 mmHg、呼吸頻率≥30 次/min、體溫<36℃、神志改變和脈搏血氧飽和度<90%。根據(jù)評分，分為五個危險分層(I～V)，風(fēng)險越高，預(yù)后越差，死亡率越大，Ⅰ級的1.1%到V級的24.5%不等。總得分居于Ⅰ級(≤65 分)和Ⅱ級(66-85分)的為低風(fēng)險患者(30天病死率分別是0.9%和2.6%),而Ⅳ級及以上(≥106 分)為高風(fēng)險患者，30天病死率可達(dá)10% 以上[8]。sPESI評分(表1)包括六項評分內(nèi)容：年齡、癌癥、慢性心衰或慢性肺部疾病、脈搏≥110 次/分、動脈收縮壓<100 mmHg、血氧飽和度<90%，評分為0分：30天死亡率1.0%(95%CI 0.0%～2.1%)；≥1分：30天死亡率10.9%(95%CI 8.5%～13.2%)[9]。Chan C M等人發(fā)現(xiàn)，PREP評分(表2)和PESI評分都是識別低死亡風(fēng)險患者的準(zhǔn)確的評分工具。相比之下，和PESI評分相似，PREP評分和死亡率呈線性相關(guān),其中較高的PREP評分導(dǎo)致更高的30天和90天死亡率[8]。Sanchez O等人研究發(fā)現(xiàn)，PREP評分是PE患者30天主要不良事件的主要獨立臨床預(yù)后因素。PREP評分包括癌癥、精神狀態(tài)(精神狀態(tài)為：迷失方向、昏迷)和心源性休克、BNP、RV/LV比五項評分內(nèi)容，根據(jù)評分(0～41分)分為：Ⅰ級≤6分，低風(fēng)險；Ⅱ級：7～17分，中等風(fēng)險；Ⅲ級≥18分，高風(fēng)險[10]。

表1 原始和簡化版肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)(PESI和sPESI)

表2 PREP評分

注：*精神狀態(tài)改變：迷失方向、昏迷。Ⅰ級≤6分，低風(fēng)險；Ⅱ級：7～17分，中等風(fēng)險；Ⅲ級≥18分

二、影像學(xué)

1 超聲心動圖右心室功能障礙(right ventricular dysfunction,RVD) 一項Meta分析表明，在血流動力學(xué)穩(wěn)定的PE患者中，44%的患者存在右心室超聲心動圖功能障礙，右心室壁運動功能減退，右心室擴張，或右/左室舒張末期內(nèi)徑比值增加(RV/LV>0.6～1)[11]。有或沒有超聲心動圖RVD的患者近期全因死亡率分別為10%和3%。

RVD與死亡率顯著相關(guān)，對預(yù)測死亡的敏感性為70%，陽性預(yù)測值為58%，陰性預(yù)測值為60%。大約27%～56%的急性肺栓塞患者合并右心室功能障礙[12]。Sanchez等人研究發(fā)現(xiàn)，超聲心動圖示右室與左室內(nèi)徑比值增大(RV/LV>0.7)是PE短期死亡的獨立預(yù)測指標(biāo)[11]。除了超聲心動圖右心室功能障礙的評估指標(biāo)外，研究表明，雙下肢血管超聲顯示的合并深靜脈血栓形成也可作為預(yù)測PE患者不良結(jié)局的獨立指標(biāo)，與無血栓的患者相比，短期全因死亡率和PE相關(guān)死亡率增加了2至4倍[13]。超聲心動圖RV功能障礙和肌鈣蛋白及腦鈉尿肽升高的患者似乎具有較高的死亡風(fēng)險，短期全因死亡率高達(dá)38%[14-15]。超聲心動圖評估PE風(fēng)險的指標(biāo)包括右室擴大，右室/左室直接比值增高(目前尚無確切臨界值，大多數(shù)研究報道的閾值為0.9或1)，右室游離壁運動功能減退，三尖瓣反流速度增加，三尖瓣環(huán)收縮期位移下降，或綜合以上表現(xiàn)。超聲心動圖還可以明確有無卵圓孔水平右向左分流及右心栓子，這兩種情況都和PE患者死亡率增加相關(guān)[9]。

2 肺動脈CT成像(CT pulmonary angiography，CTPA) CTPA不僅是診斷PE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，而且也可指導(dǎo)評估其預(yù)后。CT血管造影顯示心臟四腔心層面可發(fā)現(xiàn)右心室增大(舒張末期內(nèi)徑與左室內(nèi)徑，可作為房室功能障礙的指標(biāo)，右心室功能不全是醫(yī)院內(nèi)不良結(jié)局的獨立預(yù)測因素。RV/LV在不同的研究結(jié)果有不同的比值，Kang[16]等認(rèn)為在心室四腔心上比RV/LV>0.9是預(yù)測患者病情惡化的臨界值，并且在心室四腔心層面上顯示有右心衰的患者其30 天內(nèi)的死亡率是無右心衰患者的5倍。Nural[17]等認(rèn)為右心衰的RV/LV比臨界值為1，RV/LV比>1的陽性預(yù)測值是10.1%，而RV/LV比<1的陰性預(yù)測值為100%。RV/LV測量方法可以在橫斷面圖像及四腔心圖像上進(jìn)行測量，關(guān)于兩種測量方法的敏感性及特異性目前還尚存爭議，有學(xué)者認(rèn)為四心腔層面相較于橫斷面層面更加接近于超聲，四心腔RV/LV比橫斷面RV/LV在預(yù)測PE患者右心功能衰竭方面更精確，而有些學(xué)者認(rèn)為兩者無明顯區(qū)別。因此，更加簡單的測量方法及精確的數(shù)值比仍需要大量研究來確定。相比CTPA測量RV/LV，超聲RV/LV的臨床可操作性相對簡單易行，且超聲RV/LV數(shù)值比更加精確。

三、生物學(xué)指標(biāo)

1 肌鈣蛋白I/T(Troponin，cTnI I/T)、CK-MB(Creatine Kinase Isoenzyme MB) PE患者肌鈣蛋白I/T的釋放可能與右心室(RV)微梗死的發(fā)展有關(guān)。近年來，越來越多的研究證明肌鈣蛋白與PE的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，是PE短期預(yù)后的獨立預(yù)測因素。一項薈萃研究分析顯示，31%的PE患者出現(xiàn)肌鈣蛋白值升高[18]。肌鈣蛋白升高與PE相關(guān)死亡率顯著相關(guān)，肌鈣蛋白異常和正常的PE患者死亡率分別為19.7%和3.7%。CK-MB升高、cTnI升高和RV擴張均與血流動力學(xué)穩(wěn)定的PE患者死亡率升高相關(guān)，其中CK-MB與高水平的cTnI或RV擴張相比，CK-MB增高與更高的PE死亡率有關(guān)。當(dāng)所有3個標(biāo)志物異常時，由于PE導(dǎo)致的死亡比例趨于最高(29%)[19]。cTnI、cTnT關(guān)于PE短期預(yù)后尚無確切最佳截斷值，目前cTnI參考值為<0.2μg/L，>1.5μg/L為界限值。cTnT，0.02～0.13μg/L，>0.2μg/L為界限值[9]。

2 腦鈉尿肽(BNP/NT-pro-BNP) 腦鈉尿肽(BNP/NT-pro-BNP)主要由心室細(xì)胞產(chǎn)生，并在心室張力增加或心力衰竭后釋放到血液中。腦鈉尿肽的血漿水平反映急性PE中血液動力學(xué)損害和RVD的嚴(yán)重程度。近年來，BNP和NT-pro-BNP在PE的風(fēng)險分層和預(yù)后評估中得到了廣泛的應(yīng)用。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，在1132名急性PE患者中，51%的患者入院時BNP或NT-proBNP濃度升高。這些患者有10%的早期死亡風(fēng)險(95%CI 8.0～13)和23%(95%CI 20～26)的不良臨床結(jié)果風(fēng)險。正常和升高的BNP/NT-Pro-BNP水平的患者的死亡率分別為1.7%和16.8%。且PE患者BNP和NT-pro-BNP的升高與右心室功能障礙(RVD)顯著相關(guān)[20]。在一項包括688名患者的前瞻性多中心隊列研究中，NT-proBNP血漿濃度600 pg/mL、BNP血漿濃度75～100 pg/mL被確定為識別高風(fēng)險的最佳截斷值[21]。另一方面，低水平的BNP或NT-proBNP可以根據(jù)其較高的陰性預(yù)測值來識別具有良好短期臨床結(jié)果的患者。低NT-proBNP水平的血液動力學(xué)穩(wěn)定的PE患者可能是早期出院和門診治療的候選對象[9]。

3 心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP) 心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)是一種心肌損傷早期標(biāo)志物，在急性心肌梗死的早期診斷中有重要意義。目前已被發(fā)現(xiàn)對PE的預(yù)后有預(yù)測價值。一項618名PE患者的薈萃分析[22]研究得出，H-FABP水平升高與短期死亡相關(guān)，且與BNP 和肌鈣蛋白相比，H-FABP 對于肺栓塞患者30 天終點結(jié)局(死亡、心臟驟停、機械通氣、兒茶酚胺使用和急性PE復(fù)發(fā))的預(yù)測效果更好。預(yù)測截斷值[9]為H-FABP≥6ng/mL，對預(yù)測急性PE 30天死亡率敏感性為89%，特異性為82%。

4 D-二聚體(D-Dimer)水平 血漿D-二聚體(D-D)是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶標(biāo)志物。PE發(fā)生后，血栓阻塞肺動脈，激活纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致血漿內(nèi)D-二聚體水平增高。D-D水平與肺動脈閉塞程度呈正相關(guān)，同時與RVD、肌鈣蛋白(Ctn)、呼吸功能障礙也有顯著相關(guān)性。因此，D-D可以在一定程度上反映PE的嚴(yán)重程度[23]。急性PE，血漿D-D水平幾乎是升高的，其敏感性為97%，特異性僅為20～50%[24]。D-D是PE病死率及全因死亡率的獨立預(yù)測因子，D-D濃度與患者的死亡呈正相關(guān)，D-D值越高，PE患者相關(guān)死亡風(fēng)險也越高，血漿D-二聚體值升高(超過正常500ng/L值四倍)與PE患者死亡的風(fēng)險顯著相關(guān)[25]。根據(jù)2014年歐洲心臟病學(xué)會急性肺栓塞(PE)診斷和治療指南，D-二聚體濃度升高對短期死亡率也有預(yù)測價值[9]。D-D值敏感度較高，特異性低，影響因素也較多，例如：對于有腫瘤病史的患者，D-二聚體水平明顯高于無腫瘤病史的患者，無論其年齡如何。另外，年齡是無腫瘤史患者另一個影響D-D水平值得的顯著因素，D-二聚體的特異性隨著年齡的增加而逐漸降低，65歲以上患者的D-二聚體水平明顯高于65歲以下的患者[26]。在最近的一項Meta分析中，年齡調(diào)整后的截止值(年齡x 10毫克/升在50歲以上)使特異性從34%增加到46%，同時保持97%以上的敏感性[25]。D-D檢測方法簡單、快捷、經(jīng)濟，不僅可以用于協(xié)助診斷，還可用于評估預(yù)后，但在評估預(yù)后時，應(yīng)綜合考慮年齡及是否合并腫瘤等影響因素，綜合判斷。

5 低鈉血癥 2010年，Scherz N[27]等人首先發(fā)現(xiàn)，在PE的患者中，低鈉血癥是常見的，是短期死亡率和重新入院的獨立預(yù)測因素，該研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥患者的30天死亡率明顯高于無低鈉血癥的患者，并且死亡率隨著低鈉血癥的嚴(yán)重程度而增加。Zhou Xiao-Yu等的一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)了低鈉血癥是急性PE患者短期預(yù)后的重要危險因素，且低鈉血癥患者每增加1mmol/L鈉，死亡率將降低到0.924倍。低鈉血癥是目前臨床中一種簡單、廉價、有力的死亡率指標(biāo)，建議在PE預(yù)后評估中應(yīng)常規(guī)檢測低鈉血癥[5]。低鈉血癥與短期預(yù)后可能和以下機制相關(guān)，Scherz N認(rèn)為低鈉血癥可能是由于PE相關(guān)性肺動脈高壓和右心功能不全時神經(jīng)激素的激活，低鈉血癥反映了交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致血管緊張素的釋放。而右心功能不全是PE患者不良預(yù)后的已知因素[27]；Lin GM等人認(rèn)為低鈉血癥可能反映急性PE患者營養(yǎng)不良，低鈉血癥相關(guān)營養(yǎng)不良也可能對PE預(yù)后有影響[28]。

6 Pentraxin-3(PTX-3) Pentraxin-3(PTX-3)是一種含有381個氨基酸的五聚體結(jié)構(gòu)蛋白,也是炎癥反應(yīng)的急性期蛋白，它能與多種可溶性受體和配體結(jié)合，并參與免疫防御、炎癥和動脈粥樣硬化等多種生物學(xué)效應(yīng)。PTX-3與C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)一起屬于五肽蛋白家族。PTX-3的合成主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的促炎細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子和細(xì)胞間因子-1)所誘導(dǎo)。與CRP相比，PTX-3更能反映血管炎癥狀態(tài)。多項臨床研究證實PTX-3與動脈粥樣硬化和急性冠脈綜合征易損斑塊的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)[29]。炎癥在靜脈血栓栓塞的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，而目前也證實了炎癥介質(zhì)與PE之間的相關(guān)性。Yang Haotian等人研究發(fā)現(xiàn)[29]，急性肺栓塞患者血漿PTX-3水平與PE危險分層有關(guān)，PTX-3水平與肺栓塞相關(guān)心臟死亡及再發(fā)肺栓塞的預(yù)后密切相關(guān)，可作為判斷肺栓塞預(yù)后的臨床指標(biāo)，目前PTX-3臨界值為：3.0 ng/mL。然而，對于PE患者血漿PTX-3水平與PE的關(guān)系及其在PE預(yù)后中的意義的研究尚不多見，另外，可能由于其檢測方法的有限性，目前臨床中應(yīng)用還相對較少。

7 血細(xì)胞分析中的部分指標(biāo) 血細(xì)胞分析是臨床中最易獲得、常規(guī)且廉價的實驗室檢查。目前炎癥反應(yīng)已經(jīng)被證明在APE的嚴(yán)重程度中起著關(guān)鍵作用[30]，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比(NLR)、紅細(xì)胞容積分布寬度(RDW)等計數(shù)的變化反映了PE的炎癥反應(yīng)，從而這些指標(biāo)可以用于評估PE的預(yù)后。NLR反映身體內(nèi)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平的平衡，是全身炎癥的指標(biāo)。NRL在急性冠脈綜合征及動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的遠(yuǎn)期不良預(yù)后中有十分重要的意義。目前研究表明NLR可以預(yù)測PE患者100天死亡率，NLR臨界值為：4.16，其敏感度和特異度分別為73.3%、53.9%[32]。RDW主要反映紅細(xì)胞體積的變化，RDW臨界值為：16.25%，其敏感度和特異度分比為79.2%、55.6%。RDW水平是PE患者100天死亡率的預(yù)測因子，當(dāng)RDW值升高時，PE患者死亡率的預(yù)測價值也更高[31]。

8 腎功能指標(biāo) APE的血流動力學(xué)損害不僅影響肺循環(huán)，而且影響其他器官。心輸出量減少、低氧血癥和中心靜脈壓升高，可導(dǎo)致腎功能不全。腎小球濾過率(Glomerular filtration rate,GFR)是各種心血管疾病死亡率升高的公認(rèn)指標(biāo)之一。Kostrubiec M等人研究發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平升高和腎小球濾過率降低與急性PE患者30天全因死亡率有關(guān)[32]。另外，缺氧和兒茶酚胺不平衡導(dǎo)致的腎動脈持續(xù)收縮也可能導(dǎo)致腎損害。因此，PE患者可合并腎損害。腎功能指標(biāo)在評估PE嚴(yán)重程度方面具有潛在優(yōu)勢，因為它們可能比血壓更敏感地反映微循環(huán)功能障礙。Aujesky等人發(fā)現(xiàn)，血尿素氮>11 mmol/L是30天死亡的獨立預(yù)測因子[7]。Uhm等發(fā)現(xiàn)，肌酐>1.2mg/dl與PE長期不良預(yù)后密切相關(guān)[33]。

三、性別

Keller K等研究顯示，急性PE的女性患者與男性相比，在全因死亡、PE相關(guān)死亡和復(fù)發(fā)性VTE有相似的短期風(fēng)險，然而，在血流動力學(xué)穩(wěn)定的PE患者中，女性的死亡風(fēng)險是男性的1.6倍。女性大出血的風(fēng)險約為男性的2.1倍。接受抗凝治療的女性患大出血的風(fēng)險要高得多，這表明需要密切監(jiān)測女性的抗凝強度[34]。在穩(wěn)定的急性PE患者中，與女性性別相關(guān)的死亡率升高的潛在機制仍有待研究。性別間的差異可能與血栓形成和纖溶活性的差異[35]或肺部疾病程度的差異有關(guān)。

綜上所述，目前用于肺栓塞短期預(yù)后的評估方法主要有，肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)(PESI評分或sPESI評分)、PREP評分、超聲心動圖右心室功能障礙(RV/LV比)、CTPA測量RV/LV比、心肌損傷標(biāo)記物(肌鈣蛋白I/T、BNP/NT-pro-BNP、H-FABP)、D-二聚體水平、低鈉血癥、Pentraxin-3(PTX-3)、血常規(guī)中的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比(NLR)、紅細(xì)胞容積分布寬度(RDW)、腎功能(血清肌酐、尿素氮)、性別等。評分體系中PESI評分或sPESI評分是最被充分證實的PE 臨床預(yù)后評分方法，相比CTPA測量RV/LV，超聲RV/LV的臨床可操作性相對簡單易行。上述肺栓塞預(yù)后評估指標(biāo)中肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)、超聲或CT影像學(xué)評估右心功能和心肌損傷標(biāo)記物，是目前臨床上應(yīng)用較多，也是2019年歐洲心臟病學(xué)會急性肺栓塞診斷和治療指南推薦的評估方法。低鈉血癥、NLR、RDW、血清肌酐、血尿素氮，是近期研究表明，用于臨床中比較簡單、廉價、有力的預(yù)后評估指標(biāo)。