鎮痛鎮靜在無創正壓通氣中的應用

賀銀虹 王曉龍

因面罩壓迫過緊導致疼痛不適，或因幽閉恐懼感引起焦慮、躁動、甚至譫妄等是NPPV治療失敗的重要因素[2, 5-6]，導致氣管插管率增加 9%～22%[7]。

當使用非藥物方法不能提高NPPV耐受性時，適宜的鎮痛鎮靜可以減輕疼痛、緩解焦慮，從而提高NPPV治療成功率[8-11]。調查顯示，鎮痛鎮靜的使用情況在不同國家和地區之間存在較大差異，美國有48%的醫生會考慮在NPPV治療期間鎮痛，41%的醫生會考慮鎮靜；歐洲則分別為35%和24%[12]。但國內很多臨床醫生因擔心鎮痛鎮靜導致呼吸抑制而極少對NPPV不耐受者進行鎮痛鎮靜，導致NPPV治療失敗率增加。因此，充分論證鎮痛鎮靜在NPPV治療期間的安全性與有效性，將有助于其在NPPV使用過程中的開展與應用，從而降低NPPV治療失敗率。

適宜的鎮痛鎮靜水平

對接受NPPV治療的患者，理想的鎮痛鎮靜應既能減輕疼痛、焦慮等應激反應，又不抑制神經、呼吸、心血管中樞等重要生理功能[10]。因此，適宜的鎮痛鎮靜水平是減少不良事件發生的關鍵一環。

2013年美國重癥醫學會發布的ICU 成人疼痛、躁動和譫妄臨床實踐指南推薦淺鎮靜治療[13]。2016年歐洲危重癥醫學會提出早期鎮痛、最小化鎮靜和最大化人文關懷的鎮痛鎮靜理念[14]。2018年中國成人ICU鎮痛和鎮靜治療指南也推薦鎮痛應作為鎮靜的基礎，建議對器官功能相對穩定、恢復期的患者予以淺鎮靜，以減少機械通氣及ICU治療時間[15]。同時鎮痛鎮靜實施后，還需專業人員連續評估鎮痛鎮靜效果，并監測呼吸循環等器官功能，調整藥物及劑量，以趨近目標，即所謂的目標導向治療[14-15]。

竇志敏[16]等探討了目標導向性鎮痛對NPPV患者的影響，他們先使用瑞芬太尼鎮痛使急性呼吸衰竭患者的重癥監護疼痛觀察工具(critical-care pain observation tool，CPOT)評分<2分，鎮痛達標后酌情給予鎮靜藥物，使Richmond躁動-鎮靜評分(Richmond agitation-sedation scale，RASS)<1分，發現146例目標性鎮痛患者較118例經驗性鎮痛患者的鎮痛鎮靜藥物使用總劑量減少，對NPPV的依從性得到明顯改善(P=0.01)，NPPV時長、譫妄發生率、氣管插管率減少(P<0.05)，ICU時長和28天死亡率差異無統計學意義。多項研究[17-22]也證明在NPPV治療期間維持鎮靜水平Ramsay評分2～3分、RASS評分-2～+1分可取得良好效果。

鎮痛鎮靜藥物在NPPV治療期間的安全性與有效性

鎮痛鎮靜在NPPV不耐受患者中的積極作用尚存在爭議[23-25]。Ni. Y等[26]回顧性分析了80例拔管后使用NPPV序貫治療的患者，其中鎮痛鎮靜組41例，發現NPPV失敗率(15% vs 38%，P=0.015)、死亡率(7% vs 33%，P=0.004)、ICU時長(5d vs 8d，P=0.030)等指標，較對照組均有統計學差異，且無明顯不良反應。然而，在一項納入842例接受NPPV治療超過2 h的急性呼吸衰竭患者的前瞻性、多中心研究中[27]，165例患者接受鎮痛鎮靜治療，結果顯示單獨鎮痛(OR 1.8，95%CI 0.6～5.4，P=0.266)或鎮靜(OR 2.8，95%CI 0.8～9.4，P=0.095)與NPPV失敗無關，而聯合鎮痛鎮靜(OR 5.7，95%CI 1.8～18.4，P=0.004)與NPPV失敗顯著相關，且聯合鎮痛鎮靜與28天死亡率(OR 4.6，95%CI 2.1～9.9，P<0.001)顯著相關。

但上述研究在鎮痛鎮靜藥物種類選擇及使用劑量等方面，缺乏統一性，其結論有待進一步商榷。

不同鎮痛鎮靜藥物在NPPV治療期間的安全性與有效性

多種鎮痛鎮靜藥物已被用于NPPV治療期間的臨床研究，下面就瑞芬太尼、丙泊酚、咪達唑侖、右美托咪定等使用的安全性、有效性作一闡述。

一、瑞芬太尼

Constantin等[17]對13例使用NPPV不配合的急性呼吸衰竭患者持續輸注瑞芬太尼，平均劑量為(0.1±0.03)ug·kg-1·min-1，維持Ramsay評分2～3分，9例患者避免了插管，未觀察到明顯血壓及心率下降。Rocco等[18]評估了瑞芬太尼作用于36例不耐受NPPV治療的急性呼吸衰竭患者的療效，初始給藥劑量為0.025ug·kg-1·min-1，最大劑量設定為0.12ug·kg-1·min-1，每分鐘增加0.1ug·kg-1·min-1，維持Ramsay評分2～3分，發現患者的呼吸頻率和血氣得到改善，22例患者可以繼續使用NPPV，未見明顯血流動力學改變和呼吸抑制。但兩個研究均非隨機對照試驗，納入對象偏少，仍需要進一步的高質量多中心隨機對照試驗，來探討瑞芬太尼對NPPV不耐受患者的影響。

二、丙泊酚

有研究[28]回顧性分析了133例因不配合NPPV治療而接受丙泊酚鎮靜的呼吸衰竭患者，他們先靜脈注射1～3 mg/kg的負荷劑量，再以0.8～4 mg·kg-1·h-1持續輸注維持Ramsay評分3～4分，結果顯示，112例患者成功避免了氣管插管，42例患者使用鎮靜藥物后出現血壓下降，予以補液等處理后血壓恢復。

近年來，靶控輸注(target-controlled infusion，TCI)在臨床逐漸得到應用[29]。TCI 是一種通過帶有內置算法的輸液泵達到所需的特定血藥濃度的技術，可根據患者的臨床反應，快速精確地調節藥物濃度,為NPPV期間精確鎮靜提供了新方法。Clouzeau等對10例耐受性差而面臨NPPV治療失敗的患者，通過TCI法輸注丙泊酚維持淺鎮靜水平，患者的氧合指數從(167±68)mmHg增加到(195±68)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，7名患者成功避免了氣管插管，整個過程中未觀察到明顯血流動力學變化，無嘔吐、吸入性肺炎等不良反應發生。

三、咪達唑侖及右美托咪定

胡兆秋等[30]在嚴密監測下對43例NPPV不合作的Ⅱ型呼吸衰竭患者一次或多次(每次3～5 mg)靜脈注射咪達唑侖,患者的鎮靜水平維持在Ramsay評分3～4分，34例患者經一次鎮靜、6例經多次鎮靜可繼續進行NPPV治療，僅有3例患者呼吸抑制需要氣管插管。

在一項隨機、雙盲、對照試驗中[31]，33例急性呼吸衰竭患者在開始NPPV 8h內接受0.2～0.7 ug·kg-1·h-1右美托咪啶或安慰劑，必要時追加小劑量的咪達唑侖或芬太尼以維持鎮靜-躁動評分(sedation-agitation scale，SAS) 3～4分直至72h，結果顯示與安慰劑組(n=17)相比，右美托咪定組(n=16)在NPPV失敗率、氣管插管率、ICU時長等方面無明顯優勢，但只有1/3的患者在納入時不配合NPPV治療。

近期多項研究證明了右美托咪定在NPPV治療期間的安全性與有效性。侯海龍等[19]在80例接受NPPV治療的肺性腦病患者中隨機選取40例以0.2～0.7 ug·kg-1·h-1輸注右美托咪定鎮靜，維持Ramsay評分2～3分，結果顯示患者的NPPV有效率、舒適度和氣管插管率優于對照組(P<0.05)，NPPV總時間、ICU時長低于對照組(P<0.05)，同時比較了兩組患者的通氣功能、咳嗽能力、咳嗽次數及咳痰量，結果無統計學差異。

張永軍等[32]納入93例心源性哮喘患者，隨機對31例予以NPPV聯合右美托咪定和瑞芬太尼治療，結果顯示患者的血氣指標優于未接受鎮痛鎮靜者，氣管插管率、NPPV不耐受放棄的例數降低(P<0.05)，這與聯合鎮痛鎮靜與NPPV失敗相關的結論[27]相反，原因可能是受試者基礎疾病不同。

Deletombe等[20]對使用NPPV的鈍性胸外傷患者以0.2～1.3 ug·kg-1·h-1輸注右美托咪定達滿意鎮靜水平，9例接受鎮靜者較10例接受安慰劑者的NPPV持續時間更長(平均298min vs 162min，P=0.05)，血氣結果得到改善，雖然右美托咪定給藥期間發生心動過緩1次，低血壓5次，但無一例氣管插管。

另有前瞻性研究[33]比較了右美托咪定與丙泊酚對胸部術后短期使用NPPV的患者的血流動力學影響，發現兩組患者的心率、平均動脈壓、心輸出量、心臟指數等無統計學差異。

以下兩個隨機對照試驗比較了右美托咪定與咪達唑侖在NPPV治療期間的安全性與有效性，它們都設置了相似的給藥濃度以維持Ramsay評分2～3分。Senoglu等[21]納入40例對NPPV不合作的慢阻肺急性加重致呼吸衰竭患者，發現兩種藥物對患者的氧合和呼吸頻率等影響無明顯差異，右美托咪定組心動過緩發生率更高(18.2% vs 0，P=0.016)，但右美托咪定達到合適鎮靜水平的劑量更低，需要更少次數的藥物劑量調整，納入患者都避免了氣管插管。Huang等[22]納入 62例拒絕NPPV治療的急性心源性肺水腫患者，發現NPPV總失敗率為32%，右美托咪定組的失敗率較咪達唑侖組低( 21.2% vs 44.8%，P=0.043)，NPPV及ICU時長更短，呼吸道感染和嘔吐發生率更低，兩組死亡率相似，在相同的鎮靜水平下，右美托咪定組蘇醒更快，無嚴重不良事件發生。

此外，譫妄與NPPV治療失敗密切相關[6]，而阿片類及苯二氮卓類藥物與譫妄的發生存在相關性[15]，右美托咪定可有效預防和治療譫妄[34]。因此，在NPPV期間使用右美托咪定較咪達唑侖可能更具優勢。

結 語

綜上所述，對那些采用非藥物方法仍無法改善NPPV耐受性的患者，在由經驗豐富的醫護人員實施、嚴密監測的情況下，選取適宜的目標鎮痛鎮靜水平，是具有可行性的。TCI技術及右美托咪定可能是不錯的選擇，同時應當避免使用苯二氮卓類藥物及過度鎮靜的發生。然而，鑒于綜述涉及文獻的實驗設計、樣本量等因素，需要開展更多多中心隨機對照研究來提供進一步的依據。