胃癌腹膜轉移防治進展

朱思穎 ，趙 紅

(延安大學附屬醫院 腫瘤科，陜西 延安 716000)

2018年胃癌在全球范圍內的發病率與死亡率在全身腫瘤中分別位列第5和第3位，全球每年超過約10萬例新發病例，和78萬例死亡病例[1]。2015年中國胃癌的發病率、病死率在全部惡性腫瘤中居第2位和第3位[2]。腹膜轉移屬胃癌臨床病理分期Ⅳ期，是進展期胃癌轉移和死亡的首要原因，我國發生轉移的胃癌患者中53%～60%發生腹膜轉移, 而發生腹膜轉移患者的5年生存率僅為2%, 中位生存期只有3～6個月[3]。胃癌腹膜轉移發生的步驟可概括為：①增殖的癌細胞在相關因子的作用下由原發灶突破漿膜而游離、脫落至淋巴系統、血液循環、腹腔等處，即亞臨床轉移階段；②腹膜內游離癌細胞(intraperitoneal free cancer cells, IFCCs)黏附于腹膜組織；③癌細胞與腹膜周圍細胞(例如腫瘤相關成纖維細胞和腫瘤相關巨噬細胞等)相互作用、調控，從而發生著床、侵襲腹膜、上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)等系列過程；④在各種轉移相關因子營造出的促腫瘤生長微環境中，新生毛細血管形成并且新生腫瘤細胞沿血管周圍開始增殖[4]。宏觀上則表現為由腹腔游離細胞陽性發展到肉眼可見的腹膜轉移灶。針對目前胃癌腹膜轉移發生率和死亡率高、預防措施效果有限、治療尚缺乏特效藥物的現況，臨床基本采用系統化療、手術、腹腔灌注化療、靶向和免疫治療與姑息對癥相聯合的個體化綜合治療方案，且在不斷探索中也取得了一些進展。本文就現階段胃癌腹膜轉移的預防及治療情況作一綜述。

1 胃癌腹膜轉移的預防

1.1術中預防 除外科手術時要注意無瘤概念技術，避免醫源性擴散外，針對局部治療手段主要包括術中廣泛腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、術中預防性應用腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)及常溫術中腹腔內化療(normal temperature intraoperative intraperitoneal chemotherapy，NIIC)。Seshadri等[5]匯總了近30年多種腹膜內局部化療手段聯合手術治療胃癌腹膜轉移的多項臨床研究表明，自1988年開始提出至今，這些局部治療手段在高危胃癌患者(漿液浸潤或淋巴結轉移)中預防腹膜復發的作用和安全性已獲得多項研究肯定，且其中多數支持聯合治療對比單純手術更有生存獲益。Masuda等[6]對行胃癌根治術的晚期胃癌患者用生理鹽水多次行EIPL結果發現如此不但可以降低胃癌的腹膜復發且能延長生存期。

1.2術后輔助化療 術后全身系統輔助化療殺滅手術無法清除的微小病灶是降低術后復發轉移的有效手段。目前，臨床常用口服氟尿嘧啶類藥物如替吉奧(S-1)、卡培他濱單藥或聯合奧沙利鉑作為術后輔助化療方案[7]。

而在術后局部化療方面，術后早期腹腔化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)是于術后第1～5天通過手術時置入的引流管注射化療藥物。雖可能引發感染和術后并發癥，但其被認為能預防復發和提高生存率[8-9]。DragonII是首個旨在探究新輔助腹腔鏡HIPEC(neoadjuvant laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, NLHIPEC)與新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)聯合手術及術后化療的綜合方案，能否預防胃癌患者腹膜復發轉移并延長其生存期的多中心Ⅲ期隨機對照試驗。目前其結果尚未公布[10]。

2 胃癌腹膜轉移的治療

2.1胃癌腹膜轉移的化療 綜合目前各方指南對于失去根治性手術機會的終末期轉移性胃癌一線系統化療方案推薦為曲妥珠單抗聯合氟嘧啶類藥物與順鉑(HER2陽性的轉移性腺癌)、順鉑或奧沙利鉑聯合氟嘧啶類藥物(HER2陰性的轉移性腺癌)。除此之外紫衫類藥物聯合鉑類或氟嘧啶類也有被提及，對于體能狀況良好的患者可嘗試3藥聯合，而對于體能狀況較差的患者則考慮單藥方案(如紫衫烷類/氟嘧啶類的療法)[11-13]。2017年胃癌腹膜轉移防治中國專家共識推薦S-1聯合順鉑或奧沙利鉑方案用作胃癌腹膜轉移患者的一線治療方案。同時還提出腹水較多患者為避免水化優選奧沙利鉑；一般條件較差的患者也支持S-1單藥或5-FU持續靜滴的治療方案[7]。但有研究表明僅全身化療對胃癌腹膜轉移治療的中位OS短于3.1～10.6個月，故僅行全身化療的效果有限[14]。

HIPEC通過其熱效應、熱療與化療藥物的協同抗腫瘤作用及機械沖刷作用，很好的清除了腹腔內微小亞臨床轉移灶。常用的灌注化療藥物包括紫杉醇、奧沙利鉑、順鉑、絲裂霉素和表柔比星等[8]。從1980年首次將HIPEC用于臨床以來，學者們一直致力于將HIPEC聯合全身化療、手術等綜合治療用于胃癌腹膜轉移治療并已取得相當進展[15]。Yonemura等[16]相繼證明了不管是HIPEC單獨使用還是聯合化療，其都能顯著提高腹膜局部緩解率(表現為腹膜癌指數降低、游離腫瘤細胞轉陰等)。并且聯合徹底的減瘤術后患者的中位OS延長約13個月，是傳統化療方案中位OS的2倍[17]。

近年提出的IP化療新方法中，加壓腹膜內氣霧化學療法(pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy, PIPAC)通過加壓促進腫瘤藥物的吸收，同時噴霧化學療法增加藥物覆蓋腹膜表面的面積, 從而提高治療效率。雖然缺乏前瞻性研究，但其在小樣本腹膜癌中被證明有高達近50%的腫瘤緩解率并且安全性較高[18-19]。需注意的是為避免增加局部毒性，PIPAC不與腫瘤細胞減滅術(cytoreductive surgery，CRS)聯用。此外有研究基于胃癌腹膜轉移小鼠模型證明了共軛亞油酸耦合洛鉑F-127(plu-CLA)熱響應水凝膠作為多西他賽控釋內給藥系統和白蛋白結合型紫杉醇(Nab-PTX)作為納米顆粒級藥物對胃癌腹膜轉移的治療都有相當潛力[20-21]。

2.2聯合手術的綜合治療 雖然目前指南仍不建議胃癌腹膜轉移患者在除了梗阻、嚴重出血等特殊情況外行手術治療[11-13]，但僅全身化療作用有限的前提下，近30年藥物、技術手段飛速發展使不少學者轉變了治療觀念，不斷探索聯合手術的綜合方案布局，試圖尋找能從中獲益的腹膜轉移患者，并取得了一定的進展。

2.2.1僅腹腔游離癌細胞陽性的胃癌患者(P0Cy1) 這部分患者的自然病程生存率和肉眼可見轉移者幾乎一樣差，5年生存率低于5%[22]。對于其治療方案，有研究報道胃癌根治術后聯合S1單藥輔助化療可使僅Cy1胃癌患者的中位OS達到22.3個月[23]。若術前接受腹腔、全身雙途徑化療方案5個周期后脫落細胞學轉陰再手術，中位OS可以從12.1個月延長到26.4個月[24]。但是，對于這些患者相關的臨床研究較少，最合適治療方案尚無普遍共識。

2.2.2有肉眼可見腹膜轉移的胃癌患者(P1Cy0/1) 據報道有30%單一腹膜轉移的患者無需前期化療即可完成腫瘤細胞減滅手術[25]。而對于不可直接切除的腹膜轉移患者，自1990年日本轉化治療概念的興起，開始將胃癌腹膜轉移患者經一定標準篩選后，行全身和(或)局部化療之后采取更積極的包括胃切除術、淋巴結切除術和腹膜切除術的最大程度CRS。轉化治療被認為能為這部分患者帶來生存獲益，而篩選標準尚未統一[14]。

首先，全身化療可作為減滅術前轉化治療策略其效果值得肯定。Fukuchi等[26]分析表明一線或二線化療后接受手術患者的生存時間遠長于單獨化療的患者，且無論一線或二線化療后，只要后續接受手術其生存期無明顯差異。多數研究設計的轉化治療方案多有不同(氟嘧啶、鉑類或紫衫類的聯合)，影響因素也較多，但是大都肯定了轉化治療后行手術治療對比單純化療的生存優勢[14]。

并且，腹腔局部化療手段聯合手術的治療方案經過30多年的探索已被認為是唯一可能根治胃癌腹膜轉移患者策略[15]。Ji等[17]篩選總結了近30年發表的有關CRS + HIPEC用于胃癌腹膜轉移的29個臨床試驗，不管在回顧還是前瞻性分析中CRS + HIPEC對比僅CRS都可將中位OS延長近半年，CRS + HIPEC后的1年，2年和5年中位生存率分別為50.0%，35.8%和13.0%且無顯著不良反應，安全性值得肯定。

再者，Yonemura等[16]相繼開發的新輔助腹膜內和全身化療(neoadjuvant intraperitoneal/systemic chemotherapy, NIPS)和雙向腹膜內和全身誘導化療(bidirectional chemotherapy, BISIC)，即通過腹腔內(IP)和靜脈(IV)給予多西紫杉醇和順鉑聯合口服S-1的轉化治療方案，以及近年改進的腹腔鏡熱灌注(laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, LS-HIPEC)都大大降低了腹膜癌指數(peritoneal cancer index, PCI)、消滅了游離的腫瘤細胞從而增加了患者行挽救性手術的機會，并且在聯合CRS后可轉化為生存獲益[27]。HIPEC(順鉑和絲裂霉素C)聯合全身化療的NIPS方案也被證明有良好的療效和耐受性[28]。

借鑒結直腸癌轉化治療的成功經驗及多年的積極成果，國際腹膜表面腫瘤學小組(PSOGI)認可了由腹腔鏡評估、CRS和圍手術期化學治療(perioperative chemotherapy, POC)組成的綜合治療方案在胃癌中的療效[29]。其中POC包括LS-HIPEC、NIPS、HIPEC、EIPL、EPIC和術后晚期全身化療[30]。目前評估腹腔腫瘤的方法主要是用于定量描述各種胃腸道腫瘤或原發性腹膜表面惡性腫瘤的腹膜轉移灶大小和面積的表述方式—PCI和用于評估接受CRS后細胞減少的完整性的CC評分[30-31]。

2.2.3綜合治療中關注的問題 ①必須強調轉化治療的生存獲益主要來自最大程度的腫瘤切除，Rau等[32]證明了接受HIPEC治療的未切除原發腫瘤患者的總體生存率與僅接受全身化療患者的總體生存率無顯著差異，其原因參考藥理學研究動物模型中HIPEC治療的藥物滲透濃度僅1.5 mm，反映其減瘤作用非常有限，須聯合CRS才可有生存獲益。并且腫瘤細胞切除的完整性，大大影響了生存率[5, 33]。②關于胃癌腹膜轉移患者的轉化治療中也不乏有其他聲音，專針對腹膜轉移患者的Ⅲ期臨床試驗Phoenix-GC研究對比了腹膜轉移患者的S-1聯合HIPEC和靜脈內紫杉醇的方案與標準SP方案(靜脈輸注順鉑聯合口服S-1)，聯合組在腹水量適中的亞組中觀察到生存獲益。但整個研究人群的中位OS的延長差異無統計學意義[24]。Ⅲ期前瞻性隨機對照試驗REGATTA中不但未能顯示出胃切除術對晚期轉移性胃癌患者的生存益處，反而反映出不良反應發生率升高[34]。已發生腹膜轉移的胃癌治療中，能否聯合手術一直是備受爭議的話題，為了最大程度的減少CRS+HIPEC治療的不良事件，業界學者認為除需詳細做好基線評估工作(體能情況、影像學評估、血清水平等)、重視腹腔鏡檢查的作用，篩選出獲益的患者的策略至關重要。日本學者認為PCI臨界水平高于12的患者應排除在CRS之外[15, 25]。Seshadri等[5]綜合了目前研究所認為的生存預后預測因素包括：CRS聯合HIPEC時腫瘤細胞減少的完整性、接受NIPS后PCI≤6、治療機構的經驗、對NIPS藥物療效、術前腹水的存在等。從而提出對于發生了腹膜轉移的胃癌患者中適合CRS和HIPEC治療的理想候選人需具備：一般狀況較好、年齡<60歲、PCI評分<10、原發腫瘤可切除、無腹水或主動脈旁淋巴結病及無肝臟等除腹膜外的遠處轉移，還有對新輔助治療有良好反應，并可最大程度的行完整的細胞減滅術。但目前尚缺乏一套系統的篩查方法。③關于轉化治療用藥及技術目前尚缺乏相關的規范。用藥方面，全身給藥途徑包括3藥方案如DCS、DCX和DOX，亦有兩藥聯合靶向治療方案如SP、XP或DCS方案聯合曲妥珠單抗。而腹腔途徑的藥物的選擇主要是基于其浸潤深度及其細胞毒性作用而言，傳統的絲裂霉素C和順鉑或多西紫杉醇的方案都是可以接受的，HIPEC的持續時間，流速，溫度，藥物選擇和技術尚缺乏對照研究驗證和共識指南[8]。封閉式LS-HIPEC和開放式HIPEC，在當前臨床實踐中都是可以接受的。Yonemura等[15-16]證明了NLHIPEC比傳統HIPEC能減少小腸PCI。此外關于新輔助化療方案的使用周期及手術時機也存在爭議，目前的研究多集中在行2～6個周期的術前轉化治療，且同樣需要重視的是手術后務必繼續輔助化療[25, 32]。④采取這種更為積極的聯合手段，不良事件發生率和死亡率也相應有一定升高。CRS+HIPEC相關的臨床研究中最常見的不良事件包括胸腔積液、腸梗阻、敗血癥、傷口感染、阻塞、低白蛋白血癥和吻合口漏[17]。對于轉化失敗或疾病進展的病例，應進行多學科診療( multidisciplinary team, MDT)，盡量延長生存期改善生活質量。

目前歐洲和日本、亞洲腹膜表面惡性腫瘤治療學院已經開設，期待廣泛的國際多中心協作RCT試驗產生級別更高的證據。

2.3靶向治療 抗人表皮生長因子2(human epidermal growth factor，HER-2)的曲妥珠單克隆抗體已作為HER-2陽性胃癌患者的一、二線推薦，其被認為可顯著延長患者生存期[11-13]。但針對曲妥珠單抗對于腹膜轉移灶的特異性治療作用少見報道。1例日本的曲妥珠單抗聯合TP方案化療轉化治療成功的案例，不僅完成了轉化治療后的根治性手術(病理診斷為ypT3N1P0Cy0，ⅡB期)，且患者術后24個月仍無復發跡象[35]。基于胃癌腹膜轉移的小鼠模型的實驗研究，用同位素(211At)標記的曲妥珠單抗灌注小鼠腹腔對比靜脈曲妥珠單抗給藥，證明前者對腹膜轉移灶治療效果略優于后者且可延長HER-2陽性小鼠生存期[36]。雖然目前尚未看到相關的大規模臨床試驗數據公布，Berretta等[37]報道的1例60歲HER2過表達的胃癌腹膜轉移后患者，接受了6個周期的每周150 mg曲妥珠單抗腹膜內給藥的局部治療后，未發生并發癥且腹膜疾病控制穩定的結果來看，曲妥珠單抗腹腔局部用藥可能在治療HER2過表達的胃癌腹膜轉移患者中具有一定的潛力。此外，近年基于近紅外光免疫療法(near infrared photoimmunotherapy, NIR-PIT)控制腹膜轉移的發展，曲妥珠單抗-光吸收劑偶聯物(APC)在HER2陽性胃癌細胞系的體外和體內療效的基礎試驗也取得了一定的進展[38]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)被認為參與構成促進胃癌腹膜轉移的微環境，美國食品藥品監督管理局已經批準雷莫盧單抗(人類IgG1單克隆抗體和VEGFR-2拮抗劑)用于復發或轉移性胃或食管連接部腺癌患者的二線治療，雖然兩項大型Ⅲ期研究REGARD(二線雷莫盧單抗對比安慰劑)、RAINBOW (二線雷莫盧單抗聯合PTX對比雷莫盧單抗)中的腹膜轉移亞組分析都沒有發現獲益[7]。對腹腔灌洗液細胞學檢查陽性的患者使用HIPEC聯合阿帕替尼和S1的單組觀察性研究NCT03428425正在招募中。Cetumaxomab 是一種非人源化單克隆抗體，它主要以大多胃癌腹膜轉移患者都會高水平表達的一種I型跨膜糖蛋白—上皮細胞黏附分子(EpCAM)為靶點。雖然在入組35例胃癌腹膜轉移者的前瞻性Ⅱ期隨機對照研究中其聯合FLOT化療對比單純化療獲益不明顯[39]。但其也被認為有希望納入綜合治療策略研究中，它在胃癌中應用的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗NCT04222114正在進行患者的招募。

2.4免疫治療 免疫治療蓬勃發展的大背景下，Nivolumab和Pembrolizumab在ATTRACTION-2和KEYNOTE-059兩項研究中用于后線治療晚期胃癌的突出表現使PD-L1單抗獲批治療末線晚期胃癌，并且認為Pembrolizumab可能在體能狀況較好、PD-L1陽性(CPS≥1%)或者微衛星不穩定的患者中療效更好[40-41]。但其針對腹膜轉移的療效尚不清楚，且預測免疫治療療效的檢測指標如PD-L1表達、微衛星的表達狀態等的預測效果也尚有爭議，有待大型RCT臨床研究的驗證。

2.5放射治療及其他治療 放射治療在IV期GC中的作用仍存在爭議，Zhao等[33]中國的一項回顧性分析證明姑息放療在多變量分析中未改善轉移性GC患者的生存率，但也有研究肯定了放療在姑息性緩解癥狀和聯合手術延長生存率方面的潛力[42]。此外，營養支持、中醫藥等輔助姑息治療手段在胃癌腹膜轉移患者治療中地位同樣舉足輕重。

綜上所述，腹膜轉移作為胃癌防治的難點及熱點之一，目前其預防和治療主要是以系統化療為基礎，手術、HIPEC等局部腹腔化療、靶向免疫治療和姑息支持等相結合的綜合治療方案，還推薦MDT討論制定合理的個體化方案使患者最大程度獲益。其中最有前景的HIPEC聯合手術的轉化治療及靶向、免疫治療等探索中的治療手段與藥物研究都值得期待。