替格瑞洛聯合阿司匹林抗血小板誘發腦出血1例分析

鄭 琪，張 帆，王國位

（1.69245部隊醫院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆軍區總醫院心內科，新疆 烏魯木齊 830000）

目前歐美及我國現行PCI指南均建議把替格瑞洛作為PCI術后的抗血小板聚集藥物首選[1]。目前亦有很多研究表明，AMI患者急診PCI術前使用負荷劑量替格瑞洛較氯吡格雷早期抑血小板聚集作用更顯著，且不增加出血，胃腸道不良反應發生率低。我科在臨床中嚴格按指南術后抗栓治療，但近期臨床中發生1例下壁ST段抬高型心肌梗死PCI術后采用替格瑞洛聯合阿司匹林抗栓誘發腦出血病例，例經搶救無效死亡。臨床中對更多患者的抗栓治療方案選擇顯得尤為謹慎。以下是病史情況。

1 病 例

患者73歲男性，既往無“高血壓、糖尿病、消化道潰瘍、腦出血，腦率中”病史，于2020年1月4日3點20時突發胸痛不適，伴胸閱、氣短，咽部發緊、大汗、左側肩部放射痛，就診我院完善心電圖提示：竇性心律，Ⅱ、AVF導聯ST段抬高型心肌梗死，V3R-V5RQ波形成，T波倒置，術前給予替格瑞洛180 mg+阿司匹林腸溶片300 mg吞服，急診行冠脈造影前降支中段重度狹窄，右冠側壁支完全閉閉塞，術后植入一校支架。入科查體提示：脈搏92次/分，血壓：94/64 mHg，復查心電圖下壁出現Q波，初步診斷:急性冠脈綜合征 急性下壁ST段抬高型心肌梗死 急性右室梗死右冠支架植入術后。報病危，給予替格瑞洛90 mg+阿司匹林腸溶片100 mg雙聯抗血小板聚集、降脂、穩定斑塊、營養心肌、改善微循環、擴容、升壓及通便等對癥支持治療，患者胸悶、胸痛癥狀明顯緩解。2020年1月5日0點58分夜間胸痛發作1次，持續數分鐘，發作時心電圖提示V4～V6導聯ST段壓低，給予擴冠治療后緩解，于2019年1月8日00:29左右大便后臥床休息（稀軟便），約數分鐘后突然出現嘔吐、多汗，急査頭顱CT示右側腦室出血。1：30分出現意識喪失伴呼吸節律改變，鼾音顯著呼之不應，監護示心室率62次/分，測血壓89/52 mmHg，血氧飽和度87%，患者呈昏迷狀態，觸診皮膚厥冷，脈細數，左側瞳孔散大固定，直徑約5 mm，對光反射消失，右側瞳孔直徑約4 mm，對光反射遲鈍，四肢肌張力低，雙側病理征（+），腦膜刺激征（+）。意識、呼吸一直未能恢復，瞳孔散大、對光反應消失，2020年1月8日02:13呼吸、心跳停止，心電圖提示：心電活動靜止，搶救失敗，宣布臨床死亡。

2 討 論

患者排便后出現惡心、嘔吐，繼而出現意識喪失、瞳孔不等大，病理征及腦膜刺激征陽性，頭顱CT確診右側腦室出血，診斷明確。在下壁ST抬高心梗PCI術后使用阿司匹林聯合替格瑞洛抗栓方案中，我們雖無明確的數據統計，但臨床中確實發現為數不少的微小出血，如鼻出血，牙齦出血等。該例致死性出血，患者既往無腦卒中、消化道潰瘍及出血病史，依據目前指南，用藥方案是安全和規范的。具體是何原因引起患者腦出血？主要考慮以下三點：（1）高齡患者對替格瑞洛敏感性高，90 mg維持劑量對于患者來說相對偏高，引起血小板高度抑制誘發腦出血？（2）研究表明使用替格瑞洛微小出血風險高，是否先出現微小血管出血不自知，或臨床未發現而進一步誘發腦出血的可能？（3）患者小概率存在有腦血管畸形？因樣本量小，本例腦出血患者可能是偶發事件，但在臨床中不得不引起我們高度重視。

抗血小板是AMI治療的核心策略，針對抗血小板治療，尤其是二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）抑制劑的選擇及劑量，歐美最新指南給出了不同的建議，2012年歐洲指南建議行直接PCI者優先選擇替格瑞洛而不是氯格雷，而2013美國指南則認為替格瑞洛抗血小板聚集作用較氯吡格雷無明顯差異，美囯指南更為保守[2]。我國《急性冠脈綜合征急診快速診治指南》2019指出，對直接PCI(置入支架)患者，建議給予替格瑞洛180 mg負荷量以及90 mg每日2次的維持量；抗血小板策略同歐洲指南[3]。

在臨床中我們常常發現患者對氯吡格雷的反應不同，相同劑量的氯吡格雷治療后血小板聚集率存在很大的差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗[4]。有研究表明，雖然負荷劑量的替格瑞洛比氯吡格雷能更加有效的抑制血小板聚集，但在術后更換或不更換氯吡格雷以維持劑量治療，替格瑞洛與氯吡格雷抗聚的作用無明顯的差異性[5]。

替格瑞洛以良好的ADP誘導抗血小板，已證實比氯吡格雷有更好的臨床適用性，血管梗塞性事件發生率明顯降低。但180 mg的負荷劑量和90 mg的維持劑量引起微小出血比例明顯增高，如何在抗血小板治療中進一步降低出血風險。研究表明，小劑量替格瑞洛夠顯著降低陳舊性心肌梗死患者的心血管再發生風險，60 mg和90 mg 2/日的替格瑞洛在降低心血管死亡事件、心肌梗死和腦卒中的發生率無統計學差異[6]。甚至針對于＞70歲的老年人群更小劑量45 mg 2/日的替格瑞洛，能顯著降低缺血性腦卒中的概率，且不增加出血風險[7]。但因樣本量偏少，能否從使用替格瑞洛中得到心血管疾病的獲益需要大規模的臨床研究來證實。

綜上考慮，在臨床工作中ST抬高型心肌梗死PCI術后的抗栓治療方案選擇上，當然還應以指南為指導，但在用藥前需全面評估患者的出血風險，對于出血風險高的患者（如70歲以上高齡），是否可考慮降低劑量使用，60 mg替格瑞洛是否可以成為合適的選擇劑量？但國內此類研究樣本偏小，隨訪周期也不足夠長，還需要大規模臨床試驗得以證實。且現在60 mg替格瑞洛尚未上市，在今后的指導用藥中，針對特殊人群能否大膽嘗試使用替格瑞洛60 mg甚至45 mg聯合阿司匹林抗栓治療？還是保守性使用氯吡格雷？需要權威機構及專家給予指南及共識性建議。