胃低級別上皮內瘤變的中醫藥治療進展*

吉如意 陸 敏

WHO于2000年提出上皮內瘤變代替原有的異型增生概念，其中包括胃低級別上皮內瘤變(LGIN)和胃高級別上皮內瘤變(HGIN)[1]兩類。而慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎(CAG)→腸上皮化生→上皮內瘤變(異型增生)→胃癌，是目前國內外普遍認可的胃癌進展流程。因此，早期干預上皮內瘤變對預防胃癌有著重要意義。國內外普遍認為HGIN的癌變率較高，應及時進行內鏡下切除治療，但對于LGIN的治療尚未達成統一觀點，而多項研究表明，中醫藥辨證施治能有效緩解其癥狀和癌變進程[2]。

1 中醫認識

LGIN作為一種癌前病變的病理狀態，在中醫古籍中并無明確論述，因其常表現為上腹部脹滿疼痛、噯氣泛酸等癥狀，多依據“胃痞”“胃痛”“反酸”“噦”等中醫病名進行論治。“胃病則賁響腹脹，脾病則腹脹善噫”。胃腸其病，或因起居飲食不慎，臟腑內傷，運化乏力；或因外邪客內，襲其不備，而有胃腸失健，久則生痰化瘀，濁毒內生，而生此病。

2 辨證分型

本病表現的證型繁雜，各醫家結合各自經驗和研究，各有不同看法，為中醫臨床辨證施治提供輔助依據。趙曉琳[3]通過252例萎縮性胃炎患者的證候分析，得出LGIN最常出現胃陰不足和肝胃郁熱證，而胃內不同部位上皮內瘤變的主要表現證候不盡相同，如胃竇及胃體多表現為肝胃濕熱證，而胃角和幽門前區則多為胃絡瘀血證。唐偉等[4]則認為癌前病變的證候與患者平素體質類型相關，在患者普遍為平和質和正虛體質的基礎下，脾胃虛弱證和肝氣犯胃證占多數。宋健[5]通過檢查血清PG及PGR值發現癌前病變中的濕熱蘊胃/脾胃虛寒證、瘀阻胃絡/氣陰兩虛證有著較高的癌變可能，提示在治療中需要密切關注此類患者的病情變化。

3 中醫藥治療

3.1 中醫藥復方治療目前對LGIN的病機認識多圍繞標本虛實開展，其中脾胃氣虛和陰虛常為本因，標實則可表現為熱、毒、痰、瘀之類，其治則治法也以此為準，可概括為益氣養陰、化痰消瘀、化濁解毒、舒肝和胃以及分期論治等方面。

3.1.1 益氣養陰《黃帝內經》言：“平人之常氣稟于胃，胃者，平人之常氣也。”水谷入胃，化生氣血，滋養全身。嚴丹等[6]認為胃黏膜異型增生以脾胃氣虛、陰虛為本，可依本虛予滋養脾陰湯滋養脾陰，治療后檢測Bcl-2基因的陽性表達降低，p53抑癌基因表達升高，治療總有效率達93.9%，療效顯著。劉禮劍等[7]則以陰虛火旺、脾虛血瘀作為癌前病變病機，選方當歸芍藥散加味，以奏滋精降火、祛瘀健脾之效，治療后的臨床總體治療率為91.7%。針對伴輕中度異型增生的脾虛型CAG患者，涂蓓蕾[8]施以香砂六君丸健脾益氣，同時適當加用三七粉活血以助腺體恢復，兩者一補一運，動靜相合。治療后患者的中醫癥狀、慢性炎癥，以及西藥聯用等方面均明顯優于葉酸片對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，而兩者在改善胃黏膜病理方面，療效相當(P>0.05)，且均未出現用藥嚴重不良事件。

3.1.2 化痰消瘀中醫基礎理論中對于慢性疾病，多認為“久病必瘀”，由長期的消化道疾病發展而來的LGIN亦多適用此規律。因其病性復雜，或虛或實，日漸常可夾雜瘀血，釀生有形之邪，而見胃黏膜凹凸不平之象，因此晁俊等[9]根據胃鏡病理結果，發現異型增生的發生發展，與胃絡瘀血密切相關，并提出以瘀血為治療中心的觀點，早期宜配伍行氣和血方藥，不傷其正，后期則加強化瘀散結之力，以求成效。曾志[10]運用“化痰消瘀活血法”干預造模大鼠后，可見胃黏膜病理有所恢復。李婷婷[11]則以益胃散結方為試驗組治療痰瘀互結證的CAG不典型增生患者，數據顯示，試驗組的有效率達86.67%，明顯高于以胃復春為對照組的63.33%，差異具有統計學意義(P<0.05)，而臨床癥狀也有不同程度的好轉。試驗組在胃鏡療效和不典型增生方面的病理總有效率分別為86.67%、83.33%，較對照組改善明顯，差異具有統計學意義(P<0.05)。

3.1.3 化濁解毒癌前病變時，胃萎不養，黏膜腺體分泌胃液功能下降，濡養失職，加之濕濁熱毒等病理因素，濁毒自生，蘊于內腑。國醫大師李佃貴[12]根據濕熱日久，化生濁毒的病機，提出“濁毒”理論，歸納“化濁解毒”為其治則大方，并創濁毒1號方對證治療，經治后，病理顯示細胞結構較前改善，證實了此理論及方藥的有效性。楊倩等[13]也據此理論自擬化濁解毒方治療CAG濁毒內蘊證，治療后臨床有效率為87%，明顯緩解胃黏膜及病理組織學病變積分。然而，葛舒瑤[14]在提出“毒、虛、瘀”是癌前病變的關鍵因素時，指出“毒”不應僅僅包括痰、熱、濕邪等臟腑內毒，還可表現為飲食、用藥以及感染幽門螺桿菌(Hp)所致的外毒，同時，“毒”和“瘀”相互轉變，可共同損傷脾胃，這為濁毒理論的臨床治療開闊了思路。

3.1.4 舒肝和胃從中醫理論而言，肝臟與脾胃同為中焦臟器，兩者生理功能緊密聯系；從現代醫學而言，肝臟內生多種消化酶，生成膽汁，促進消化過程。脾胃若病，則受納腐熟功能往往有所不逮，水谷失運難化精微，腐蘊于內，清氣不升，郁于中焦，則氣機阻滯，甚則橫犯肝膽。而肝主疏瀉，氣機不達，或“不通則痛”，或攜酸上行，噯氣反酸，反復發作，再傷脾胃，難以自復。正如《景岳全書》中論道：“在陰陽類論以肝臟為最下者，正謂其木能犯土，肝能犯胃也。”因此，舒肝和胃在脾胃病的治療中往往有出乎意料的療效。鄭進敏[15]根據證素分布規律總結出上皮內瘤變主要為氣滯和血虛，與血瘀無明顯關聯，認為其危險因素為肝，保護因素是脾，診療LGIN時應以健脾為其論治根本。呂鵬等[16]也提出胃癌前期由于各方面壓力或緊張，患者往往情緒壓抑，苦悶憂慮，氣滯不暢，在治療舒肝和胃時宜兼顧它法，適當配伍理氣化痰、養陰生津和益氣健脾等藥物。郭忠聰等[17]則自擬舒胃和肝散，治療后，檢測示胃泌素、胃動素分泌水平明顯高于葉酸片、胃復春片的對照組，中醫證候以及胃鏡病理積分也均低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.001)。因此，在臨床診療中“肝木犯胃”作為LGIN的輔助診療思維之一，可對緩解患者癥狀及逆轉病理提供一定幫助。

3.1.5 分期論治LGIN不論在形成期或進展期都是一項長期演變，其證型雖受體質、環境等限制，也不可避免會發生變化，因此分期論治尤為重要。施文杰等[18]通過現代內鏡的“內膜象”和“舌象”總結出內膜受損或內膜失養的病機概要，并通過由氣入血的過程將其分為初、中、后三期，初期多見肝胃不和證、脾胃濕熱證，黏膜萎縮、異型增生征象不甚明顯，主要表現為黏膜白象和血管透見；中期則以脾胃氣虛為本，兼夾氣滯、痰濕、血瘀、毒等標實，病理示異型增生檢出率為42.68%，較前呈增加趨勢；而后期可有胃陰不足證和胃絡瘀血證，其病理顯示黏膜粗糙和增生顆粒逐漸占據主導。柳華等[19]在研究癌前病變患者伴Hp感染的血瘀熱毒證時，則提出腺體萎縮的病變化中心環節是胃陰虧虛，其發展規律常呈現出由實致虛的三期表現，并分別投以胃善系列方分證論治，首先以Ⅰ號方治療血瘀熱毒證，多采用三棱、莪術等活血化瘀藥活血解毒，待病情日漸發展為熱毒傷陰證時，換用清熱養陰的Ⅱ號方，并佐以沙參、麥冬滋陰養胃，久之則見氣陰兩虛證，以胃善Ⅲ號方配伍黃精、人參，共助益氣養陰之能。此三方互相配合，協同作用，在癌前病變的治療上成效明顯。

3.2 中成藥治療LGIN的治療多不可一蹴而就，往往需要長期服藥，而中藥湯劑有著煎煮繁瑣、口感不佳的特性，可能會使患者的依從性下降，口服中成藥則便捷良多。在Hp相關性胃癌前病變中，胃康寧對脾虛寒熱瘀毒證有著確切療效，其機制可能為降低胃黏膜Ki-67蛋白表達，在清除Hp感染，逆轉黏膜病理方面也有顯著效果[20]。龍華醫院的院內制劑胃祺飲與胃復春對照，其總有效率分別為87.67%和86.67%[21]。復方臺烏片則在對于肝胃不和型的CAG治療上也有顯著改善[22]。

3.3 針灸治療“方藥攻其內，針灸攻其外，則病無所逃矣。”針灸作為中醫藥不可或缺的一部分，在LGIN的治療上有顯著療效。陳家偉等[23]認為脾胃虛弱為胃癌癌前病變的病機，予艾灸足三里健脾和胃，以扶正祛邪，同時可調節各項相關表達因子及信號通道，進一步增強機體免疫功能。蔣敏玲等[24]運用加味柴芍六君方健脾疏肝，聯合壯醫藥線點灸肝俞、脾俞、胃俞、足三里、內關、中脘等穴位，刺激三道二路，調氣解毒，其機制可能與突變型p53蛋白、Survivin蛋白以及Syk蛋白的表達變化有關。

4 治療機制探究

4.1 清除Hp 控制炎癥Hp感染在消化系統疾病中是重要的危險因素之一，根除Hp，控制胃黏膜炎癥對緩解胃腸道疾病有重要意義。探究癌前病變的全胃胃炎的治療時，王婷[25]辨證投以四逆散聯合化痰消瘀湯劑，治療周期后的數據顯示，Hp感染的轉陰率和膽汁反流的治療有效率分別為為80%和71.43%，兩者均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。同時，胃鏡病理顯示此治療對胃腺體的萎縮和異型增生也有逆轉作用。齊珊珊等[26]對癌前病變伴Hp感染患者采用參芪抑瘤方聯合Hp四聯根除方案治療。結果顯示總有效率和Hp根除率分別為90.00%和94.44%，同時，與胃癌相關的C-myc蛋白陽性表達率和血清GAS含量有所降低，炎性反應逐漸緩解，減少了胃腸道的刺激，改善胃黏膜癌前病變。

4.2 細胞的凋亡與增殖在研究健脾消毒飲的作用機制時，龐立偉[27]發現經對證治療后，在胃癌前病變患者的胃黏膜中，抑制凋亡的Bcl-2基因及其mRNA的表達率有所減弱，而增強促進凋亡的Bax、p53等基因的表達，共同誘導受抑制的細胞凋亡，停止癌細胞的增長趨勢。同時在癌前病變時，降低了PCNA、Ki67等基因水平，可對低分化細胞的選擇性增殖有所抑制，從而達到逆轉癌前病變的目的。

4.3 抑制胃癌前病變的血管生成胃黏膜豐富的微血管網絡，在癌前病變中有著重要作用。在癌變組織中，持續表達的活化STAT3蛋白使VEGF表達增加，從而促進血管生長以及癌細胞的生成發展。譚育玲[28]通過KM小鼠建立胃癌前病變模型，予自擬益胃化瘀湯進行治療干預后，小鼠胃黏膜情況有逐漸好轉趨勢。其暫緩癌前病變生長的機制，考慮與抑制STAT3/VEGF通路，暫緩血管新生相關。

5 小結

綜上所述，LGIN作為一種癌前病變，對胃癌的發生發展有著重要意義，臨床對本病的治療，多在辨證的基礎上，結合自身對本病的認識，靈活運方，并取得了顯著療效。同時大量的臨床分析和實驗結果，也在逐步探索中醫藥的作用機制，以求為中醫藥的防治提供理論依據。但是由于LGIN缺乏統一有力的中醫藥臨床診治標準，各方藥治療效果難以產生直觀對比，而在進一步細化中醫藥診治思路后，可對LGIN的診療規范起到重要作用。