老年原發性高血壓病靶器官損害與25羥基維生素D水平的關系研究

吉亞京，王曉麗，錢盼盼，鄒小方

121000遼寧省錦州市，錦州醫科大學附屬第一醫院老年醫學科

高血壓是一種全球性疾病［1］。全球有超過10億成年人患有高血壓，其中90%～95%是原發性高血壓病，老年人高血壓的發病率更高［2］。血壓持續升高可導致左心室肥厚、心力衰竭、腦卒中及慢性腎病等相關靶器官損害及并發癥。高血壓占全世界可歸因的心血管病死亡率最高［3］。多種風險因素參與高血壓的發展，包括年齡、種族、性別、高血壓家族史、環境相互作用、飲食因素和壓力［4-7］。識別和治療其他心血管危險因素，對高血壓的治療至關重要。從傳統意義上講，維生素D的主要功能是調節體內的鈣磷代謝，隨著科學的不斷發展，許多研究結果顯示，維生素D缺乏可能與高血壓等心血管疾病相關［8-10］。目前，維生素D水平與老年人群原發性高血壓病靶器官損害的關系研究尚少，本文通過觀察老年原發性高血壓病患者25羥基維生素D〔25-（OH）-D〕水平、左心室質量指數、估算腎小球濾過率（eGFR）、尿微量清蛋白/尿肌酐及頸動脈內膜中層厚度，來探討25-（OH）-D水平與老年原發性高血壓病患者發生左心室肥厚、腎臟損害及頸動脈硬化的關系，為老年高血壓靶器官損害的臨床防治工作提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年9月—2018年9月就診于錦州醫科大學附屬第一醫院心內科、老年科病房及門診的≥60歲原發性高血壓病患者325例，其中男175例（53.8%），女150例（46.2%）。入選者年齡60～79歲，平均（71.1±5.9）歲。入選標準：（1）年齡60～79歲；（2）符合《中國高血壓防治指南2010》高血壓診斷標準：①不使用降壓藥時，非同日3次測收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 和 /或 舒 張 壓 ≥ 90 mm Hg；②既往高血壓，定期服用降壓藥，收縮壓/舒張壓＜140/90 mm Hg［11］。排除標準：繼發性高血壓；糖尿病；合并各種惡性心律失常、外周血管病、重度心瓣膜病、風濕性心臟病、急性心力衰竭、先天性心臟病等；合并低血容量、低蛋白血癥及嚴重貧血；嚴重的肝腎損害；妊娠婦女、惡性腫瘤、自身免疫性疾病；近期服用維生素D補充劑或鈣劑；不能或不同意參與本研究者。

1.2 一般資料采集及實驗室檢查 受試者入選后由經過統一培訓的醫生記錄研究對象的一般資料，包括姓名、性別、年齡、體質量、身高、高血壓病程、吸煙史、近期是否服用維生素D補充劑或鈣劑等藥物史（入選前收集，此時補充記錄），并計算體質指數（BMI）：BMI=體質量（kg）/身高（m）2。吸煙的標準：吸煙者每日吸煙量大于1支，或過去曾經吸煙且戒煙時間小于6個月。于6：00～6：30抽取空腹靜脈血 3 ml，離心（雷勃爾LDZ5-2 離心機，室溫，離心半徑 22.5 cm，4 000 r/min，5 min）后取上層血清用全自動生化分析儀（日立-7600）測定空腹血糖、血脂〔三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）〕、肌酐、尿微量清蛋白/肌酐。采用液相色譜串聯質譜法測定25-（OH）-D水平，根據目前公認的美國內分泌協會（ACE）的判斷標準：25-（OH）-D缺 乏，25-（OH）-D＜20 ng/ml；25-（OH）-D 不 足，20 ng/ml≤ 25-（OH）-D＜30 ng/ml；25-（OH）-D 充足，25-（OH）-D ≥ 30 ng/ml［12］。

1.3 超聲心動圖檢查 所有入選者的心臟彩超指標均由同一位超聲科醫師使用同一臺彩色超聲心動圖儀（飛利浦 EPIQ 7C，探頭頻率 2.0～4.0 MHz）操作獲取。安靜狀態下入選者取左側臥位，采用美國超聲心動圖協會和歐洲心血管成像協會聯合推薦的測量方法［13］，于胸骨旁左室長軸面取質量滿意的超聲圖像測量左心室舒張末內徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWT）、舒張末期室間隔厚度（IVST）。取3個心動周期的均值，并計算所有入選患者體表面積（BSA），根據Devereux校正公式計算左心室質量（LVM）和左心室質量指數（LVMI）。

LVM（g）=0.8×1.04×｛〔IVST（mm）+LVEDD（mm）+LVPWT（mm）〕3-LVEDD（mm）3｝+0.6

BSA（m2）=0.012 8× 體 質 量（kg）+0.006 1× 身高（cm）-0.152 9

LVMI（g/m2）=LVM（g）/BSA（m2）

1.4 頸動脈彩色多普勒超聲檢查 頸動脈彩色多普勒超聲檢查由經驗豐富的超聲科醫生，采用飛利浦EPIQ 7C型超聲診斷儀，使用探頭頻率5.0～12.0 MHz，按照中國醫師協會超聲醫師分會血管超聲檢查指南和Mannheim共識的建議進行［14］。受試者取仰臥位，充分暴露頸部，觀察并記錄雙側頸總動脈和分叉處、頸內動脈、頸外動脈各主干及分支血管內膜有無斑塊及斑塊部位、數量及回聲情況，于頸總動脈分叉處下方1 cm后壁測量頸動脈平均內中膜厚度（carotid intima media thickness，CIMT）。所有操作均由同一醫師在同一機器上完成。

1.5 eGFR計算方法 eGFR通過改良的適合中國人的MDRD 公式［15］計算得出：eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕＝175×肌酐（mg /dl）-1.234×年齡（歲）-0.179×0.779（女性）。

1.6 高血壓靶器官損害的判定 （1）高血壓左心室肥厚：LVMI（男性）≥ 125 g/m2，LVMI（女性）≥ 120 g/m2；（2）高血壓腎損害：eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1和 /或尿微量清蛋白 /肌酐比值 ＞30 mg/g；（3）高血壓頸動脈硬化：CIMT≥1.0 mm（包括內膜增厚和斑塊）。本研究以上述任何一項指標陽性判定為存在靶器官損害。本研究單一靶器官損害是指上述任意一個靶器官損害，復合靶器官損害是指上述任意兩個及兩個以上靶器官損害。

1.7 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；三組間比較滿足方差齊性檢驗進行單因素方差分析的趨勢檢驗或單因素方差分析，采用LSD-t檢驗進行兩兩比較，若不符合方差齊性，則采用Kruskal-Wallis H檢驗進行比較，采用Nemenyi檢驗進行兩兩比較。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。兩變量間的相關性采用Pearson相關分析。多因素分析采用多元有序Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 合并不同數目靶器官損害組基本臨床資料及25-（OH）-D水平的比較 單純高血壓組、單一靶器官損害組、復合靶器官損害組的年齡、高血壓病程、收縮壓、舒張壓依次升高，25-（OH）-D水平依次降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組的性別構成、BMI、有吸煙史者占比、空腹血糖、TG、TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 不同25-（OH）-D水平組基本臨床資料的比較三組TG、25-（OH）-D水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組的性別構成、年齡、BMI、高血壓病程、有吸煙史者占比、空腹血糖、TC、LDL-C、HDL-C、收縮壓、舒張壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。采用Pearson相關分析25-（OH）-D水平與血脂水平的相關性，結果顯示：老年原發性高血壓病患者25-（OH）-D水平與TG水平呈線性負相關（r=-0.12，P＜0.05），與TC、LDL-C、HDL-C無相關關系（P＞0.05）。2.3 不同單一靶器官損害組25-（OH）-D水平的比較 左心室肥厚組、腎臟損害組、頸動脈硬化組25-（OH）-D水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。左心室肥厚組、腎臟損害組、頸動脈硬化組分別與單純高血壓組比較，25-（OH）-D水平均降低，差異有統計學意義（t=3.019，P=0.003；t=2.660，P=0.009；t=2.437，P=0.016）。

表1 合并不同數目靶器官損害組基本臨床資料及25-（OH）-D水平的比較Table 1 Comparison of basic clinical data and 25-（OH）-D level in elderly patients with essential hypertension by the number of target organ damage

表3 不同單一靶器官損害組25-（OH）-D水平的比較（ ±s，ng/ml）Table 3 Comparison of mean serum 25-（OH）-D level in different target organ damage subgroups

表3 不同單一靶器官損害組25-（OH）-D水平的比較（ ±s，ng/ml）Table 3 Comparison of mean serum 25-（OH）-D level in different target organ damage subgroups

組別 例數 25-（OH）-D左心室肥厚組 29 14.74±7.79腎臟損害組 44 16.41±6.85頸動脈硬化組 51 16.84±6.93 F值 0.838 P值 0.435

2.4 老年原發性高血壓病靶器官損害的影響因素的Logistic回歸分析 以老年原發性高血壓病靶器官損害數目作為因變量（賦值：單純高血壓組=0，單一靶器官損害組=1，復合靶器官損害組=2），將單因素分析有統計學意義的因素，即年齡、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、25-（OH）-D作為自變量（賦值：均以實際值納入），納入多元有序Logistic回歸模型，經擬合優度檢驗，該回歸模型有統計學意義（χ2=152.908，P＜0.05），查看“平行線檢驗”表，顯著性值為0.226，結果顯示，年齡大、高血壓病程長、收縮壓高、舒張壓高、25-（OH）-D水平低是原發性高血壓病發生靶器官損害的危險因素（P＜0.05，見表4）。

3 討論

高血壓為最常見的心血管危險因素之一，從而導致大量心血管事件與死亡的發生，嚴重影響人類健康。發生心血管事件的傳統危險因素包括年齡大、吸煙、BMI高、血脂異常等。一份中國健康與營養調查數據顯示中國中部地區高血壓和高血壓前期流行率很高，高血壓和高血壓前期發生發展與年齡、體脂率、BMI、腰圍、受教育程度和能量攝入有關［16］。韓雪玉等［17］采用競爭風險模型分析5 752例觀察者15年血壓變化與20年急性心血管事件的關系，表明高血壓患者血壓控制不佳，發生心血管病的風險較高，應注意早期預防。ZANCHETTI［4］提出遺傳和環境因素在高血壓發展中的作用。與國內外學者的結論一致，本研究結果表明年齡大、高血壓病程長、收縮壓高、舒張壓高是原發性高血壓病患者合并不同數目高血壓靶器官損害的危險因素（OR值分別為1.10、1.06、1.12、1.07、0.94）。

除了這些傳統的心血管事件危險因素外，近年來眾多學者提出了25-（OH）-D水平與心血管事件的相關性，瑞典一旨在調查1 227例中年女性基線維生素D水平與30年隨訪期間總心血管疾病、卒中和全因死亡風險之間關系的研究發現，低25-（OH）-D狀態增加了所有終點的風險［8］。一項評估非透析慢性腎臟病心血管疾病（chronic kidney disease，CKD）患者中大量亞臨床心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）標志物〔內膜中層厚度、使用KauPPila評分的腹主動脈鈣化（AAC）、心踝血管指數、踝肱指數（ABI）、室間隔厚度〕與25-（OH）-D缺乏之間關系的研究發現，維生素D缺乏與亞臨床外周動脈疾病有關，與其他心血管事件無關［9］。一項大型薈萃分析表明25-（OH）-D水平增加25 nmol/L高血壓風險降低12%［10］。本研究結果顯示，單純高血壓組、單一靶器官損害組、復合靶器官損害組的25-（OH）-D依次降低（P＜0.05）。左心室肥厚組、腎臟損害組、頸動脈硬化組的25-（OH）-D水平均低于單純高血壓組（P＜0.05），但是左心室肥厚組、腎臟損害組、頸動脈硬化組三組25-（OH）-D水平無統計學差異（P＞0.05）。多元有序Logistic回歸分析結果顯示，25-（OH）-D缺乏是原發性高血壓病靶器官損害的危險因素，與上述學者研究的結論一致。其可能的機制為：（1）抑制腎素-血管緊張素系統：維生素D受體缺乏狀態通過下調足細胞中的沉默信息調節因子（SIRT1）誘導腎素-血管緊張素系統的活化［18］。在人體橫斷面研究中，維生素D水平越低、血漿腎素活性（PRA）水平越高，血管緊張素-Ⅱ（AngⅡ）濃度越高，在血管組織中腎素血管緊張素系統活性越高［19］。（2）抑制心肌細胞的肥厚和增殖：GUPTA等［20］研究表明維生素D缺乏誘導高膽固醇血癥豬的心外膜脂肪組織中的心肌細胞肥大和炎癥，這與細胞因子信號傳導抑制因子3（SOCS3）的表達有關。CHOI等［21］研究顯示活化的維生素 D 可減弱鹽敏感（Dahl salt sensitive，DSS）大鼠心臟肥大的發展。（3）有抗感染、抗動脈粥樣硬化和血管保護的作用：MARTORELL等［22］證明維生素D3受體（VDR）活化抑制了載脂蛋白E基因敲除小鼠主動脈壁的慢性炎癥，減少了由AngⅡ輸注誘導的腹主動脈瘤的形成，并且可以構成預防腹主動脈瘤進展的新型治療策略。TIMOTHY等［23］給小鼠喂食具有正常維生素D含量（1.5 IU/kg）或不含維生素D的致動脈粥樣硬化飲食，干預20周后，評估主動脈粥樣硬化情況，結果發現維生素D缺乏會增加動脈粥樣硬化鈣化。

表2 不同25-（OH）-D水平組基本臨床資料的比較Table 2 Comparison of basic clinical data elderly patients with essential hypertension by serum 25-（OH）-D level

維生素D和心血管疾病的爭議尚未解決，部分研究結果與上述結論不一致。美國一項全國性、隨機、安慰劑對照試驗，采用2×2因子設計，給予≥50歲的男性和≥55歲的女性每天1 g維生素D用于預防癌癥和心血管疾病，主要終點是任何類型的侵襲性癌癥和主要心血管事件（心肌梗死、卒中或心血管原因死亡的復合物）。結果顯示，與補充安慰劑相比，補充維生素D不會導致侵襲性癌癥或心血管事件的發生率降低［24］。SWART等［25］關于維生素D對非傳染性疾病結局的因果作用的隨機對照試驗證據尚無定論。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，從新西蘭奧克蘭家庭中招募參與者，隨機分配接受維生素D3（n=2 558）或安慰劑（n=2 552），每月給予大劑量維生素D補充劑，隨訪2～5年不等，結果發現每月補充大劑量維生素D補充劑不能預防心血管疾病［26］。

血脂異常是一個眾所周知的心血管疾病危險因素，維生素D被認為對脂質代謝有影響，然而，目前還不清楚這種作用是有益的還是有害的。一項隨機對照試驗的薈萃分析表明補充維生素D可以改善妊娠糖尿病患者的胰島素抵抗狀態和降低LDL-C水平［27］。伊朗一項試驗的結果支持每隔1周補充50 000 IU維生素D，持續8周，對胰島素代謝及多囊卵巢綜合征不孕婦女的血脂有益［28］。1，25二羥基維生素D〔1，25-（OH）2-D〕改變分化3T3-L1脂肪細胞中的脂質和葡萄糖代謝，以減少三酰甘油的積累［29］。橫斷面研究中，納入了300例健康久坐不動的受試者，隨著維生素D狀態的改善，可以預期TG、T3和T4水平降低，以及HDL增加［30］。與上述研究結果一致，本研究結果顯示：與25-（OH）-D充足組比較，25-（OH）-D缺乏組的TG水平明顯降低（P＜0.05）。Pearson相關分析顯示25-（OH）-D水平與TG呈負相關（r= -0.12，P＜0.05）。但是，Pearson相關分析得出25-（OH）-D水平與TC、LDL-C、HDL-C無相關，可能是因為本研究樣本較少。

本研究的局限性：本文是一項橫斷面研究，因樣本量較小，存在較多混雜因素，維生素D缺乏及不足與原發性高血壓病靶器官損害的因果關系及臨床意義尚不明確；原發性高血壓病靶器官損害主要表現在心、腦、腎、大血管等方面，本研究只納入提示原發性高血壓病心臟損害、腎臟損害及大血管損害的部分指標，研究指標局限；老年人常多病共存，維生素D 與慢性腎臟病、骨質疏松癥及老年人日常服用的各種藥物等相關，盡管本研究通過多元有序Logistic回歸模型對部分因素進行了一定的校正，但是仍然需要更大樣本量進行深入研究。

作者貢獻：吉亞京進行文章構思與設計，文章的可行性分析，文獻資料收集、整理，論文撰寫；錢盼盼和鄒小方協助數據收集，進行論文的校正；王曉麗負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。