慢性心力衰竭患者凝血功能紊亂機(jī)制及血栓彈力圖在其凝血功能監(jiān)測中的應(yīng)用價(jià)值探究

李昇鵬 綜述 謝興宇,2△ 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué),貴州 貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科,貴州 貴陽 550004)

在正常凝血過程中必然存在纖溶系統(tǒng)的激活,而纖溶系統(tǒng)的激活則與慢性心力衰竭患者的血栓栓塞事件密不可分。研究[1]發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原水平及血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物水平在心衰患者中有顯著升高。血栓彈力圖的早期指標(biāo)如R值、K值與凝血系統(tǒng)中凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)有明顯相關(guān)性,可反映出體內(nèi)凝血因子功能；而晚期指標(biāo)MA則與血小板(PLT)有顯著相關(guān)性[2],且血栓彈力圖結(jié)果生成速度明顯快于常規(guī)的凝血檢測,即血栓彈力圖能夠更快速的描繪出患者凝血過程,從而使臨床醫(yī)生能夠更快速的做出指導(dǎo)與決策[3]。本文就運(yùn)用血栓彈力圖反映慢性心衰患者凝血功能變化是否有著進(jìn)一步發(fā)展空間進(jìn)行探討。

1 心力衰竭與凝血功能

1.1心力衰竭與血液高凝狀態(tài) 慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在血液高凝狀態(tài),若同時(shí)存在心房顫動(dòng)者出現(xiàn)血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)大大升高[4]。心衰患者體內(nèi)病理生理過程相對復(fù)雜。首先,血小板活化和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是血栓形成的關(guān)鍵因素?？扇苄訮選擇素、血小板聚集體、血小板4因子、β-血栓球蛋白、血小板表面選擇素等血小板被激活標(biāo)志物在慢性心衰患者體內(nèi)有不同程度升高,可直接增加血栓事件的發(fā)生及死亡率。有研究[5]發(fā)現(xiàn),心力衰竭患者體內(nèi)血漿血栓素B2(TXB2)水平與慢性心衰嚴(yán)重程度可成正比,這提示不同程度的血小板激活普遍存在于慢性心衰患者體內(nèi)。B.S.Chin等[6-7]研究發(fā)現(xiàn),可溶性 P 選擇素與vWF在慢性心衰患者血漿中有明顯升高。T.Nozaki與H.Horigome[8-9]研究發(fā)現(xiàn),與各項(xiàng)指標(biāo)匹配的健康人群對照組對比,慢性心衰患者內(nèi)皮細(xì)胞存在不同程度的損傷及功能紊亂,這體現(xiàn)在：CD144抗體陽性的內(nèi)皮細(xì)胞源性微粒、血小板因子4、β血小板球蛋白在慢性心衰患者體內(nèi)有較高水平。L.BernalMizrachi 等[10]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮細(xì)胞受損,大量源性微粒釋放,可成為急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者血栓形成的重要因素,這可能是慢性心衰患者高凝狀態(tài)的潛在機(jī)制。慢性心衰患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)與凝血纖溶系統(tǒng)激活密切相關(guān),M.Cugno等[11]研究發(fā)現(xiàn),慢性心衰患者纖維蛋白原水平與血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物較各項(xiàng)指標(biāo)匹配的健康人群對照組升高明顯。這可能提示血栓前狀態(tài)的發(fā)生。慢性心衰患者中血清D-二聚體水平較正常人顯著升高,D-二聚體作為特異性的纖溶過程標(biāo)記物,是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶的作用下水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物。其水平的增高可間接地反映凝血酶活性的增強(qiáng)。另外,炎癥細(xì)胞因子的參與也與心力衰竭患者血液高凝狀態(tài)密不可分,慢性心衰患者血清白細(xì)胞介素6、C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子 α 水平較正常人顯著升高,其可降低心肌收縮力及心輸出量,促發(fā)自發(fā)性功能障礙、胰島素抵抗、內(nèi)皮受損及血液高凝。慢性心衰患者根據(jù)嚴(yán)重程度分級(jí)不同,其體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子增高也有所不同,如：NYHAⅣ級(jí)患者C 反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素 6 水平明顯高于NYHAⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí),且NYHAⅣ級(jí)患者中,D-二聚體和抗凝血酶復(fù)合物Ⅲ水平也明顯高于NYHAⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)[12]。因此,抗炎治療有可能為心力衰竭治療中的不足提供新的方向。

1.2心力衰竭與血栓栓塞事件的發(fā)生 心力衰竭患者血栓栓塞事件的發(fā)病率的研究目前尚缺乏大量臨床數(shù)據(jù)支持。目前所能得出的大致結(jié)論為心衰患者腦卒中、肺栓塞及周圍動(dòng)脈栓塞事件較一般人群發(fā)生率高。且心衰嚴(yán)重程度與血栓栓塞事件發(fā)生率成正比。當(dāng)慢性心衰患者心輸出量降低,室壁運(yùn)動(dòng)減弱以及心室腔擴(kuò)張,導(dǎo)致心腔內(nèi)血流淤滯,這些因素可觸發(fā)凝血系統(tǒng)并導(dǎo)致纖維蛋白形成[13]。G.R.Aispuru等[14]研究發(fā)現(xiàn),慢性心衰是肺栓塞發(fā)生的高危因素之一,在存在左心心臟疾病的患者中,右側(cè)心室的血栓產(chǎn)生與左側(cè)心室一樣普遍。另外,研究[15]發(fā)現(xiàn),80歲以上的普通人群慢性心衰發(fā)病率較缺血性腦卒中發(fā)病率高。這可能與心衰患者左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)的下降有關(guān)。有研究[16]證實(shí),左室射血分?jǐn)?shù)下降不但是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素,也是慢性心力衰竭患者心腔內(nèi)血栓栓塞發(fā)病率增高的重要因素。

2 血栓彈力圖曲線

血栓彈力圖通過測定血塊形成和纖維蛋白溶解過程的各個(gè)定標(biāo)點(diǎn)分析血塊形成的速度、強(qiáng)度、穩(wěn)定性,反映出凝血過程的各個(gè)階段并生成圖像[17]。能準(zhǔn)確表達(dá)出從凝血啟動(dòng)至血小板聯(lián)結(jié)形成、纖維蛋白絲形成、血塊生長、最大血塊形成、血塊降解至溶解的全部情況[18]。曲線圖可分為：(1)凝血過程：在凝血過程中,R值反映的是檢測開始到曲線上升到達(dá)2 mm所消耗的時(shí)間,可因使用抗凝劑或凝血因子缺乏而延長,因血液呈高凝狀態(tài)而縮短。K 值反映出從R值時(shí)間終點(diǎn)至曲線圖幅度達(dá)20 mm所需的時(shí)間,與纖維蛋白和血小板相互作用相關(guān)。α 角是從血凝塊形成點(diǎn)至曲線圖最大曲線弧度作切線與水平的夾角,與K值時(shí)間密切相關(guān)。(2)纖溶過程：纖溶過程中,MA作為曲線圖的最高振幅,對應(yīng)血小板濃度、功能以及與-纖維蛋白相互作用。

3 血栓彈力圖的常規(guī)應(yīng)用及對心力衰竭患者的監(jiān)測

3.1血栓彈力圖的常規(guī)應(yīng)用 急診重癥病人常伴隨著全身有效循環(huán)血量減少、彌漫性血管內(nèi)凝血、內(nèi)環(huán)境紊亂。B.A.Cotton等[19]研究發(fā)現(xiàn),血栓彈力圖的早期晚期指標(biāo)的發(fā)生時(shí)間較常規(guī)凝血監(jiān)測方法明顯縮短。更多的研究[20-21]表明血栓彈力圖對凝血功能紊亂的實(shí)時(shí)監(jiān)測可以有效的指導(dǎo)急診重癥休克患者的復(fù)蘇,從而明顯改善患者的預(yù)后。J.B.Holcomb 等[22]研究發(fā)現(xiàn)血栓彈力圖能夠早期評估患者是否存在成分輸血的指征,甚至可取代常規(guī)凝血監(jiān)測在監(jiān)測凝血功能紊亂臨床上的應(yīng)用。近年的多項(xiàng)均提及血栓彈力圖可在臨床上用于指導(dǎo)成分輸血[23-24]。血栓彈力圖在肝移植患者的凝血功能監(jiān)測中充當(dāng)重要角色,同時(shí)還可指導(dǎo)成分輸血及血液制品在肝移植術(shù)中及術(shù)后的運(yùn)用[25]。而在心臟外科手術(shù)中,血栓彈力圖也發(fā)揮了重要作用,A.J.Wikkelsoe 等[26]對近10年的研究進(jìn)行了分析,在共計(jì)776例研究對象中,隨機(jī)抽取9例作為隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)有8例試驗(yàn)涉及心臟手術(shù),1例試驗(yàn)涉及肝臟移植手術(shù)。由于各個(gè)研究之間存在諸多不一致因素,實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能收到很大影響,因此對血栓彈力圖指導(dǎo)血液制品在臨床上的應(yīng)用需要更多的研究支持。

3.2血栓彈力圖對心衰患者凝血功能的監(jiān)測 根據(jù)NYHA的心功能分級(jí),NYHA Ⅳ級(jí)患者 R 值及K時(shí)間明顯較NYHA Ⅲ級(jí)患者短,而ɑ角明顯大于NYHA Ⅲ 級(jí)患者,NYHA Ⅲ 級(jí)患者R 值及K 時(shí)間明顯較NYHA Ⅱ級(jí)患者短,而ɑ角明顯大于NYHAⅡ級(jí)患者,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B型腦鈉肽(BNP)主要由心室肌合成,其含量可隨心室容量擴(kuò)增程度與心室壓力負(fù)荷程度變化而變化,目前在臨床上可評估慢性心衰患者嚴(yán)重程度、療效及預(yù)后。慢性心衰患者BNP水平增高與R值及K時(shí)間縮短,ɑ角增大具有顯著相關(guān)性。隨著慢性心衰患者心功能降低,血液高凝狀態(tài)加重,心室活動(dòng)更為減少,神經(jīng)內(nèi)分泌激活更多炎癥細(xì)胞因子可致血栓形成。這可能提示慢性心衰患者血漿BNP升高與患者高凝狀態(tài)存在相關(guān)性,而BNP升高程度可能反映出心衰患者高凝狀態(tài)的嚴(yán)重程度。這說明血栓彈力圖在評估慢性心衰患者血液高凝狀態(tài)的研究中有著進(jìn)一步發(fā)展空間。

4 血栓彈力圖的優(yōu)勢與其局限性

目前廣泛應(yīng)用于臨床的傳統(tǒng)凝血功能檢測(CCT)指標(biāo)主要包括血小板計(jì)數(shù)(PLT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國際正?；戎?INR)、纖維蛋白原(Fbg)。而與常規(guī)凝血檢測方法相比,血栓彈力圖可以反映樣本血液從凝血塊形成直到纖維溶解的全過程。血栓彈力圖雖然具備很多超越常規(guī)凝血檢測方法的優(yōu)勢,但仍存在一定缺陷,已有研究證明低溫對血栓彈力圖指標(biāo)有影響[27],不能反映患者體內(nèi)真實(shí)情況。而目前TEG的質(zhì)量控制并不理想,因目前尚缺乏對TEG的標(biāo)準(zhǔn)化的操作及評估指南[28],臨床中對于TEG的指導(dǎo)操作標(biāo)準(zhǔn)選擇也不盡一致,有待進(jìn)一步完善。

5 展 望

慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在血液高凝狀態(tài),若同時(shí)存在心房顫動(dòng)則出現(xiàn)血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)大大升高。2008年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰診療指南對心力衰竭患者是否需要抗凝進(jìn)行了說明：首先,抗凝藥物推薦用于存在心衰且合并一個(gè)以上危險(xiǎn)因素患者(該危險(xiǎn)因素包括：高血壓病、年齡≥75歲、LVEF≤35% 、糖尿病)。其次,抗血小板聚集藥物或者促進(jìn)凝血因子形成藥物推薦用于心衰患者既往存在血栓栓塞史。而對于慢性心力衰竭患者是否需要進(jìn)行抗凝干預(yù),該指南也提出了相應(yīng)證據(jù)：這包括：(1)心力衰竭患者若進(jìn)行抗凝治療,能有效降低血栓栓塞事件發(fā)生的證據(jù)。(2)若使用華法林作為抗凝藥物,比抗血小板藥物更能降低心衰患者腦卒中的發(fā)生率。而其他竇性心律的心力衰竭患者除人工瓣膜者外,暫無抗凝治療有效的證據(jù)。血栓彈力圖的應(yīng)用,在心力衰竭患者凝血功能紊亂方面是否可從側(cè)面提供有效的對比分析作用的研究目前較少。故在未來的心力衰竭凝血功能紊亂及抗凝治療過程中,運(yùn)用血栓彈力圖評價(jià)慢性心力衰竭患者凝血功能異常,是否能為臨床醫(yī)生在凝血程度上的判斷、治療及預(yù)后評估提供依據(jù)的研究可進(jìn)一步通過臨床實(shí)驗(yàn)證明。