多囊卵巢綜合征的研究進展

袁怡清 綜述 王丹瑾 審核

(上海市長寧區婦幼保健院婦女保健部，上海 200000 )

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是婦科臨床當中較為常見的一種內分泌類疾病，是一種十分復雜、受多種因素影響的內分泌系統失調疾病[1]。同時PCOS也是目前整個臨床生殖醫學領域當中的一個研究重點及熱點。PCOS患者的臨床表現主要為排卵功能方面的障礙、卵巢發生多囊性的變化及分泌過多的雄激素等，不同的PCOS患者存在一定的個體差異性[2]。相關研究證實，PCOS甚至能夠對婦女的一生產生持續的影響，甚至具有一定的遺傳性[3]。據研究統計指出，PCOS在育齡期階段的女性方中發病率最高，約為10%左右[4]。我國臨床當中的不孕癥發病率約在8%～10%，其中，因女性排卵障礙而導致出現的不孕癥約占到總不孕癥患者當中的25%～36%左右；而在所有的排卵障礙到導致的不孕癥患者當中，約有60%的患者是因為患有PCOS而導致的。近幾年相關研究證實，PCOS不僅能夠影響女性的正常生殖功能，同時還會影響女性發生代謝系統方面的障礙；主要表現為高胰島素血癥及胰島素抵抗(insulin Resistance，IR)。會增加女性繼發糖尿病、心血管類疾病、血脂水平異常及子宮內膜癌的風險，對女性健康產生十分嚴重的不良影響。本文主要是對PCOS的相關發病機制、診斷標準及治療情況進行綜述，為臨床對PCOS的診療提高更多的參考依據。

1 PCOS的發病原因

PCOS這一疾病首次是在19世紀被提出并被了解的，截止到目前，臨當中并沒有確切的明確相關PCOS的發病原因及機制，以現階段相關研究的結果可知，其發病原因主要包括以下幾個方面。

1.1遺傳方面的因素 PCOS的一個發病特征主要表現出很明顯的家族聚集性，同時也被認為是一種多基因類疾病。由此可見，遺傳因素是PCOS所有相關病因學當中的一項主要因素。相關研究指出，PCOS患者在遺傳學方面表現出X連鎖顯性遺傳或染色體顯性遺傳；在患者的家族內部當中發生此種疾病的風險性要比一般家族更大[5]。

1.2環境方面的因素 近幾年的相關研究證實，生活方式、營養攝入及地域因素等都是影響女性發生PCOS的相關易感及危險因素[6]。人們日常生活環境當中的某些特定物質，比如：一次性的塑料杯等等，會經過間接及直接性的方式來進入到機體當中，對女性機體的正常激素代謝產生影響，進而對女性體內的雌激素及雄激素平衡狀態產生影響。同時還有相關資料指出，PCOS患者通過膳食均衡、降低體重、增加體育鍛煉等措施，同時改變自己平時的不健康飲食及行為習慣，能夠使得PCOS患者體內的高雄激素血癥及IR得到顯著改善，進而緩解患者的癥狀、改善患者的代謝功能，使患者的月經恢復正常，排卵恢復正常[7]。

1.3雄性激素過度分泌 PCOS患者一項基本的內分泌特征就是高雄激素血癥。PCOS患者體內的雄性激素高水平環境能夠抑制患者體內卵泡的正常發育及成熟，進而發生卵泡閉鎖；使患者卵巢當中的雌二醇水平維持一個較低水平的狀態。PCOS患者體內的高水平雄性激素主要包括兩種：雄烯二酮及睪酮。在機體的外周脂肪當中，雄烯二酮能夠轉化城為雌酮，使得PCOS患者機體當中的雌酮水平顯著比雌二醇水平更高[8]。PCOS患者體內失調的雌激素水平會導致垂體過度分泌促黃體生成素；加上雌激素所產生的負反饋作用，會顯著降低卵泡的刺激素分泌水平。水平顯著升高的促黃體生成素會對卵巢產生再次刺激，使其分泌并產生雄性激素，進而導致PCOS患者體內的雄性激素水平顯著升高[9]。因為受雄性激素高水平及減少的卵泡刺激素的影響，導致PCOS患者的卵泡在發育至某一狀態下就停止發育，進而導致卵泡出現成熟及排卵障礙，及而導致形成PCOS。

1.4肥胖 臨床當中對肥胖的定義是當其體重(body mass index，BMI)指數≥25。過度的進食高熱量及高糖含量的飲食會導致女性發生肥胖；與此同時，肥胖還會使女性體內的循環游離脂肪酸水平顯著升高，進而影響機體血液循環系統當中的胰島素水平，進而導致發生PCOS[10]。

1.5炎癥反應 在上世紀初，有相關學者提出發現PCOS患者的血清樣本當中其C-反應蛋白水平顯著高于正常水平[11]。而隨后臨床提出的相關研究指出，PCOS還有可能屬于機體的低度慢性炎癥反應。有學者對PCOS患者的卵巢樣本組織進行活檢，結果提示其中含有高水平的淋巴細胞及巨噬細胞浸潤現象[12]。由此推測，炎癥細胞會導致女性機體發生高雄血癥及IR，進而推測PCOS的發生跟炎癥反應之間存在一定的相關性。但具體是因為哪幾種炎癥細胞及其具體的作用機制目前臨床中尚未明確，依然需要進行大樣本的研究及調查來探明。

1.6女性青春期發育亢進 機體下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis, HPOA)在整個發育及成熟的過程當中，其一個主要過渡階段就是青春期。在這一階段的開始時期，機體當中的中樞性負反饋長期抑制狀態被解除，機體開始釋放GnRH；因為對機體外周激素所產生的非正常反饋，致使機體發生過量水平的雄性激素[13]。有部分青春期的女性少年會發生高雄激素血癥、月經稀發等表現，且B超檢查提示卵巢當中存在多個卵泡，種種臨床表現都跟PCOS患者的臨床癥狀極為相似。這充分提示PCOS的出現跟女性在青春期的發育亢進具有一定的關系。

2 PCOS的臨床診斷

2003年5月鹿特丹經典診斷標準內容如下：1.稀發排卵或無排卵；2.高雄激素血癥和(或)高雄激素的臨床表現(多毛、痤瘡等)；3.卵巢多囊樣表現。上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因以及其他引起排卵障礙的疾病。

根據中國人的疾病特征以及中國相關PCOS的流行病學調查資料，鹿特丹標準、日本標準及NIH標準等對中國臨床的PCOS患者來說并不完全適用。最新制定并實施的為2018年《中國多囊卵巢綜合征診療指南》：把月經稀發或閉經或不規則出血作為診斷的必需條件，其余鹿特丹經典標準2項中選1項，同時還需要排除其他排卵障礙的疾病(如高催乳素血癥，低促性腺激素性閉經，卵巢儲備功能低下導致的月經紊亂，甲狀腺功能異常等)及其他高雄激素疾病(如Cushing庫欣綜合征，卵泡膜細胞增生癥，先天性腎上腺皮質增生，分泌雄激素的腫瘤等)才能診斷為多囊卵巢綜合征。也就是說，多囊卵巢綜合征的診斷是排除診斷。

基于女性全生殖周期的考慮，PCOS患者早期診斷早期干預也為我們提出青春期多囊卵巢綜合征的概念。青春期PCOS的診斷和治療存在兩個問題，忽視或過度診治。2018年 《中國多囊卵巢綜合征診療指南》也提出了青春期PCOS診斷的專家共識：必須同時符合以下3項：(1)初潮后月經稀發持續至少2年或閉經；(2)高雄激素血癥表現，超聲下卵巢PCOM表現或體積增大(>10mL)；(3)同時排除其他疾病。

3 PCOS的臨床治療

3.1一般臨床治療 因為PCOS患者的發病跟肥胖及環境因素之間存在很大關系，因此，調整PCOS患者的生活方式對改善患者的臨床癥狀十分重要。比如：降低糖、脂肪的攝入、禁煙、禁酒、加強運動、控制血脂，增加PCOS患者機體對胰島素的敏感程度，降低機體的IR，抑制機體產生過度水平的雄性激素。與此同時，配合對PCOS患者的月經周期進行調整，促使患者正常排卵，為PCOS患者創造更佳的受孕環境及條件，同時還能降低患者繼發心腦血管疾病及動脈硬化的風險[14]。

3.2口服避孕藥物 臨床中治療PCOS患者最常見的藥物就是口服避孕藥。其效果主要包括以下幾方面：①對患者的月經進行調節，使其恢復至規則、正常的周期。②減少機體分泌促黃體生成素(LH)，進而降低機體分泌過高水平的雄性激素。③增加性激素與性激素結合球蛋白的結合水平，降低患者體內的游離睪酮。臨床中常見的口服避孕藥物為炔雌醇環丙孕酮片(達英-35)、屈螺酮炔雌醇片(優思悅)及去氧孕烯炔雌醇片(欣媽富隆)，上述3種藥物都含有高效孕激素及雌激素，而高效孕激素可以降低機體內高水平的雄激素[15]。口服避孕藥為育齡期無生育要求的PCOS患者以及育齡期PCOS患者助孕前準備降雄的首選，青春期PCOS患者也可酌情使用。

3.3孕激素治療 對于月經頻發、月經稀發或閉經的患者適合使用孕激素后半周期療法控制月經周期，尤其是青春期以及圍絕經期PCOS患者的首選。孕激素能夠促使子宮內膜發生萎縮，引發機體發生周期性的撤退出血，進而調整患者的月經周期，使其處于正常的生理周期；從而對患者的子宮內膜產生保護作用。目前臨床中常用的孕激素種類包括：地屈孕酮、黃體酮及甲羥孕酮。

3.4雌/孕激素序貫治療 適用于少數PCOS患者雌激素水平較低，子宮內膜薄，胰島素抵抗嚴重，單一孕激素治療后無子宮內膜撤退性出血反應。

3.5促排卵治療 對存在生育要求的PCOS患者來說，當患者體內的雄性激素水平恢復至正常、IR得到有效改善時就可以給予患者進行相關促排卵的治療。目前臨床中常用的藥物包括：枸櫞酸氯米芬、促性腺激素及來曲唑。

3.6胰島素抵抗治療 PCOS患者存在胰島素抵抗(IR)及高胰島素血癥，大量的循證醫學證據顯示二甲雙胍單獨或與生活方式改變或與其他藥物聯合應用后除了改善糖脂代謝和慢性代謝性炎癥狀態方面的作用外，還有調節H-P-O軸內分泌和卵巢功能的作用，即使在非肥胖患者及無IR的患者中二甲雙胍用于促排卵也有良好作用。另外，其還具有額外益處，包括降低患者妊娠并發癥及改善妊娠結局、減少糖尿病和腫瘤、心血管疾病的發病率等。雖然二甲雙胍在治療H-P-O軸功能障礙的單項指標上并不突出，但是其綜合治療效果具有獨特的優勢。

綜上所述，臨床中雖未明確對PCOS的具體發病機制及原因，但是對影響女性發生PCOS的相關因素當面的研究取得了一定進展；臨床治療方面，雖然治療方案多種多樣，但因人因病情而異、各有不同。隨著臨床研究的不斷深入，相信可以對PCOS的發病機制、病因及臨床治療方面都取得十分重大的進展，進而為PCOS的早期臨床診斷、積極治療及臨床預防提供更為有力的參考依據，降低臨床中PCOS的發病率及其相關并發癥的發生風險。