乳腺原發性骨肉瘤

張夢蘭，唐婕晞，可雪璇，衛亞妮，魏 兵

1 臨床資料

本例讀片資料由四川大學華西醫院病理科提供，通訊讀片編號：281-4。

患者女性，56歲。因右側乳腺包塊1個月余入院。患者1個月前無意中發現右側乳腺包塊，大小1.5 cm×1 cm×1 cm。余無特殊，無其它腫瘤病史。查體：右側乳腺1～3點距乳頭約2 cm處捫及一包塊，大小4 cm×3 cm×3 cm，質硬，輕壓痛，活動度欠佳。乳頭及皮膚無特殊，腋窩及鎖骨上下未捫及腫大淋巴結。超聲檢查示右側乳腺見一大小4.2 cm×2.8 cm×2.5 cm的弱回聲團，邊界不清，形態不規則，內部回聲強弱不均，可見斑片狀強回聲，邊緣區見點狀血流信號。手術發現：包塊位于右側乳腺內上象限，大小4 cm×3 cm×3 cm，質硬，邊界尚清，無完整包膜；行右側乳腺單純切除術+腋窩淋巴結清掃。

眼觀：乳腺切除組織1個，距乳頭2 cm處有一大小4.5 cm×3 cm×2.5 cm的不規則質硬包塊，切面多為灰白色，實性，中央區域見出血、壞死，灶性區域似有鈣化。

鏡檢：腫瘤由梭形細胞、骨母樣腫瘤細胞、破骨樣多核巨細胞和腫瘤性骨樣基質/骨組織構成，結節狀生長。腫瘤邊緣多呈推擠性，局部區腫瘤邊界不規則，浸潤瘤周脂肪組織(圖1)。梭形腫瘤細胞密度不等。部分區細胞致密，界限不清，核橢圓形、肥胖或上皮樣，染色質細顆粒狀，可見突出紅染核仁，核分裂象易見(圖2、3)。部分區腫瘤以多角形/短梭形、異型程度不等的骨母樣細胞為主(圖4、5)。腫瘤細胞間可見粗細不等的骨樣基質，呈不規則梁索狀、絲網狀、迷路吻合狀或板層狀分布，伴不同程度鈣鹽沉積。腫瘤局部區類似骨母細胞瘤，骨小梁較粗大，相互吻合，骨小梁表面和骨陷窩內見骨母樣細胞，骨組織間尚見排列疏松、形態溫和的梭形細胞(圖6)。破骨樣多核巨細胞散在分布。清掃腋窩一水平淋巴結23枚、二水平淋巴結10枚，均未見腫瘤累及。

免疫表型：腫瘤細胞中CD10呈陽性，p63呈散在陽性，S-100蛋白呈灶陽性，PCK、HCK、CK5/6、CK14、CK7、CAM5.2、CK19、EMA、SMA、CD34、ER和PR、HER-2均陰性，Ki-67增殖指數約40%。

本例提交成都市第281屆病理讀片會討論，病理診斷主要圍繞化生性癌和骨肉瘤展開，診斷包括：(1)化生性癌/梭形細胞化生性癌/癌肉瘤型化生性癌/化生性癌伴骨分化；(2)骨肉瘤；(3)惡性腫瘤，傾向化生性癌(可見腫瘤性骨成分)；(4)惡性腫瘤，病變呈骨肉瘤形態，結合免疫組化染色結果，不除外化生性癌，建議臨床篩查全身有無其它病灶。

2 結果

2.1 出片單位診斷原發性乳腺骨肉瘤(primary breast osteosarcoma, PBOS)。

2.2 診斷依據(1)腫瘤與骨骼無關，發生于乳腺實質，破壞原有正常組織結構；(2)腫瘤由異型的梭形細胞、骨母樣細胞、破骨樣多核巨細胞等構成；(3)腫瘤性成骨明確；(4)無骨源性骨肉瘤和其它組織骨外骨肉瘤(extraskeletal osteosarcoma, ESOS)病史；(5)缺乏惡性上皮成分和纖維上皮性腫瘤的背景或病史。

3 討論

ESOS是原發于軟組織的骨肉瘤[1-4]，占骨肉瘤的2%～5%，多見于深部軟組織，偶發于乳腺。乳腺肉瘤占乳腺惡性腫瘤的比例不足1%，其中PBOS的發病率約為乳腺肉瘤的12.5%。有學者提出PBOS可能起源于乳腺全能間充質細胞，或由中胚葉殘余發展而來[5]。

既往PBOS多為個案報道[6-8]。Silver等[5]報道50例單純型PBOS，以女性多見，年齡27～89歲，平均64.2歲。臨床多表現為迅速增大的腫塊，可伴疼痛。個別病例出現乳頭內陷、血性溢液；少數患者體檢時發現腫塊或乳腺影像學異常。PBOS乳腺攝片常表現為不規則分葉狀腫塊伴粗糙、斑點狀的微鈣化灶，但部分PBOS的影像學診斷為“纖維腺瘤”。Silver等的病例組中3例患者有乳腺創傷史，1例有乳腺癌切除后放療史。Silver等的病例組中PBOS平均直徑4.6 cm，部分腫塊固定于胸壁或皮膚，少數患者有皮膚潰瘍形成。肉眼觀察腫瘤邊界常較清晰，可呈分葉狀，切面實性，呈灰白、灰紅或黃褐色，質硬，可有砂礫感或伴出血、壞死，偶有囊性變。

圖1腫瘤浸潤周圍脂肪組織圖2梭形腫瘤細胞呈束帶狀、席紋狀增生，梭形細胞間可見腫瘤性骨組織圖3梭形腫瘤細胞排列致密，可見核仁和核分裂象圖4成骨細胞型骨肉瘤區域圖5異型骨母樣細胞間可見紅染骨樣組織圖6骨小梁表面見骨母樣細胞，其間見排列疏松、形態溫和的梭形細胞

PBOS的形態學具有多樣性，與腫瘤的具體亞型相關[5]。PBOS的組織學亞型與其它部位的ESOS一致。有學者提出，如果ESOS中某種組織學類型占比超過腫瘤的75%，則直接診斷為該亞型；如果主要組織學類型占比小于75%，次要組織學類型比例超過25%，則診斷為混合型[1]。文獻報道ESOS亞型包括成骨細胞型、成纖維細胞型、成軟骨細胞型、血管擴張型、小細胞型、高分化型和富于巨細胞亞型等[1-3]，以成骨細胞型、成纖維細胞型和混合型最為常見。既往個案報道PBOS以成骨細胞型多見[6-8]。Silver等[5]的病例組中成纖維細胞型最多(56%)，少見的形態學包括上皮樣生長模式、血管外皮細胞瘤樣區、血管擴張型樣改變等。本例腫瘤組織學呈混合型改變。

高分化骨外骨肉瘤(well-differentiated extraskeletal osteosarcoma, WDESOS)預后相對較好[9-10]，其組織學特征類似于皮質旁骨肉瘤，腫瘤細胞形態相對溫和，腫瘤性骨組織分化良好、排列較規整，腫瘤成分的反轉分帶現象(reverse zoning phenomenon, RZP)明顯。RZP與骨化性肌炎的分帶現象相反，即腫瘤中央含有較多分化良好的骨組織增生，腫瘤周邊是具有一定異型性的梭形細胞增生伴不成熟的腫瘤骨。文獻報道WDESOS病例較少[9-10]，近半數腫瘤隨訪時有高級別肉瘤復發。WDESOS由于組織學形態溫和，極具欺騙性，診斷較為困難。國內曾報道2例復發后確診的PBOS，其首發腫瘤均含有相對溫和的增生梭形細胞和化生骨組織，首次病理診斷分別為“WDESOS或骨化性筋膜炎？”、“纖維組織瘤樣增生伴骨化”[7-8]。其中1例在第4次復發呈經典骨肉瘤形態后確診為惡性[7]，筆者亦曾遇到乳腺WDESOS肺轉移病例。

PBOS的鑒別診斷分為兩個方面：當乳腺成骨性病變異型性較明顯但取樣局限時，需與伴骨肉瘤成分的惡性葉狀腫瘤(malignant phyllodes tumor, MPT)或化生性癌鑒別；乳腺轉移性骨肉瘤等僅在特殊情況下加以考慮；當乳腺成骨性病變的形態相對溫和時，需與乳腺WDESOS與骨化性筋膜炎、骨母細胞瘤或骨瘤等鑒別。(1)伴有骨肉瘤的MPT：形態學特點是尋找確診為葉狀腫瘤所需的雙向結構模式，或是典型的葉狀結構(可非常局限)，或是與間質密切相關的上皮成分(如裂隙狀/拉長/分支狀導管)。復發腫瘤可缺乏雙向結構，既往纖維上皮性腫瘤病史有助于診斷。(2)伴骨分化(骨樣基質分泌)的化生性癌：臨床少見，其癌成分包括非特殊型癌、梭形細胞癌，可伴鱗狀化生。當骨肉瘤成分與經典癌成分同時出現時，將其歸入化生性癌較為合理。Rakha等[11]認為多數乳腺“骨/軟骨肉瘤”起源于上皮，應歸屬于經典癌成分較少或未被充分取樣的基質分泌型化生性癌，可能是上皮向間葉轉分化的終末期改變。該研究中缺乏經典癌成分的基質分泌型腫瘤僅占17.8%，單純“骨肉瘤”的病例數未知，且其它研究顯示細胞角蛋白陽性并非化生性癌獨特的免疫表型[12]，因此PBOS的組織學起源尚需深入分析。(3)乳腺轉移性骨肉瘤：骨源性骨肉瘤的乳腺轉移灶有時難以查見腫瘤性成骨，此時需結合病史及免疫組化染色。SATB2可以作為間葉性腫瘤骨分化的標志物，其對鑒別骨樣基質與膠原組織具有一定價值。(4)乳腺骨化性筋膜炎、骨母細胞瘤等：充分認識骨化性肌炎/筋膜炎的組織學特點有助于避免漏診乳腺WDESOS。骨化性肌炎/筋膜炎的分帶現象表現為病灶中央是富于細胞的筋膜炎樣增生，向外逐漸過渡為增生骨及最外層的成熟板層骨[9-10]。借鑒骨組織骨肉瘤和骨母細胞瘤的鑒別診斷要點，支持PBOS的組織學包括：腫瘤具有RZP；腫瘤周邊骨組織呈花邊狀、排列紊亂、失去疏松的血管纖維性間質；腫瘤性骨母細胞豐富，有異型性、核分裂象，呈上皮樣外觀及實性片狀增生；有異型軟骨成分；腫瘤浸潤性生長；腫瘤復發。Abramovici等[10]強調如果僅僅將注意力集中在病變中央，WDESOS可被誤診為骨瘤。

PBOS屬于侵襲性強的腫瘤，局部復發和遠處轉移較常見。Silver等[5]的病例組患者5年生存率約38%，10年預期生存率約32%。PBOS亞型中，成纖維細胞型的預后優于成骨細胞型、成軟骨細胞型等。PBOS首選治療方案是完整切除腫瘤及保證切緣陰性。本例患者隨訪99個月無瘤生存，可能獲益于乳房單純切除。PBOS較少累及腋窩淋巴結，臨床淋巴結陰性患者無需行腋窩淋巴結清掃[5]。針對手術切緣不明確的患者，可以輔助局部放療以降低局部復發率。如果考慮輔助化療，軟組織肉瘤治療方案優于骨骼骨肉瘤。