間質過度生長伴p63及p40異常表達的惡性葉狀腫瘤1例

肖曉嵐，王玉婷，左國杰，賴李忠

患者女性，53歲，左側乳腺紅腫疼痛半年，破潰流膿半個月。CT示左側乳腺體積增大，密度不均勻，可見不規則片狀高密度灶，邊緣模糊，考慮慢性感染性病變。入院后第2天，行左側乳腺壞死組織清除術。入院后第5天，行乳腺單純切除術。

病理檢查眼觀：左側乳腺壞死組織清除術標本，碎組織一堆，大小共20 cm×16 cm×5 cm，大部分區域切面灰紅、灰褐色，局灶區域切面灰白色，質中。乳腺單純切除術標本：單純乳腺切除術標本1個，大小20 cm×20 cm×15 cm，表面帶皮瓣乳頭，皮瓣面積16 cm×8 cm，乳頭直徑1.5 cm，距乳頭4 cm處皮瓣上見一長13 cm的手術縫合切口。切面實性，灰紅、灰褐色，局部灰白色，腫瘤周圍無包膜，與乳腺實質分界不清，基底部見腫瘤組織呈灰白色多結節狀(圖1)。鏡檢：左側乳腺壞死組織清除術標本，絕大部分為變性壞死組織，部分變性壞死組織內可見大量桿菌。局部區域(對應大體檢查灰白色區域)為梭形細胞增生，細胞排列呈短束狀或席編狀，在不同的區域，梭形細胞的異型程度不同，部分區域細胞形態溫和，部分區域細胞異型明顯伴大量核分裂(≥10/10 HPF)；可見極個別導管結構，導管結構的數量1～3個每張切片。乳腺單純切除術標本：可見經典的葉狀結構(圖2)及典型的雙向分化結構(圖3)，同時也能見到間質細胞過度增生、導管結構稀少的區域，即使在間質細胞過度生長的區域，也能在每張切片上看到1個或1個以上的導管結構。免疫表型：間質細胞vimentin彌漫陽性，p63陽性(陽性率約70%，陽性程度強)(圖4)，p40陽性(陽性率約30%，陽性程度中等)(圖5)，CK(AE1/AE3)、CD34局灶陽性(圖6)，SMA局灶弱陽性；CK34βE12、CK5、CK8/18、GATA-3、SOX10、BCL-2、CD117、HHF35、desmin均陰性。

病理診斷：惡性葉狀腫瘤。

圖1乳腺單純切除標本，大部分區域灰紅、灰褐色，基底部局部組織灰白色多結節狀圖2可見典型葉狀結構圖3上皮間質雙向分化圖4異型間質細胞p63陽性，EnVision兩步法圖5異型間質細胞p40陽性，EnVision兩步法圖6異型間質細胞CD34局灶陽性，EnVision兩步法

討論葉狀腫瘤占所有原發性乳腺腫瘤的0.3%～1%，大多數葉狀腫瘤是良性的，惡性葉狀腫瘤少見。葉狀腫瘤是纖維上皮性腫瘤，當腫瘤具有間質細胞核明顯多形性，間質過度生長以至1個低倍視野下僅見間質而未見上皮成分、核分裂象增加(≥10/10 HPF)、間質細胞彌漫性增多及浸潤性邊界等特點時診斷為惡性葉狀腫瘤。當存在惡性異源性成分時，即使缺乏其他惡性特征也可診斷為惡性葉狀腫瘤。由于肉瘤樣成分的過度生長，上皮性成分有可能必須通過多切面細致取材才能發現。

伴有間質細胞過度生長的惡性葉狀腫瘤，在取材有限的情況下，需與化生性癌鑒別。化生性乳腺癌與葉狀腫瘤中肉瘤樣過生長區域的有用標志物包括：CK、p63、CD34和BCL-2。CK和p63在葉狀腫瘤中呈陰性，在化生性乳腺癌呈陽性；CD34和BCL-2的表達與之相反[1]。最近有研究顯示[5-6]惡性葉狀腫瘤間質細胞可不同程度地表達p63，CK可散在或斑片狀表達。部分惡性葉狀腫瘤間質細胞CD34失表達[5]。提示在取材有限，HE切片未見雙向分化結構，只有過度增生的梭形細胞且免疫組化標記CK、p63陽性，CD34陰性的情況下，惡性葉狀腫瘤難以與化生性癌鑒別，最終診斷依靠完整的腫物切除，廣泛取材，整體評估。另外，伴間質過度生長的惡性葉狀腫瘤，還需與孤立性纖維性腫瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤、惡性外周神經鞘膜瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤等鑒別。孤立性纖維性腫瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤也可表達CD34，且惡性葉狀腫瘤可以伴有異源性成分[2]，所以，在取材有限的情況下，鑒別診斷可能很困難。但是，與其他所有腫瘤不同的是，惡性葉狀腫瘤是上皮和間質雙向分化，并且上皮成分由上皮和肌上皮雙層結構組成，上皮呈良性改變。廣泛充分取材，認真觀察組織形態，再合理運用免疫組化標記，將有助于正確診斷。