高細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌2例并文獻復習

吳小艷，趙麗娜，劉 雯，袁靜萍，何惠華

高細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌(tall cell variant of papillary thyroid carcinoma, TCV-PTC)屬于罕見的甲狀腺乳頭狀癌的亞型，其發生率低，好發于年齡較大者，較經典型甲狀腺乳頭狀癌(classical papillary thyroid carcinoma, c-PTC)更具侵襲性。本文現報道2例TCV-PTC，結合文獻探討其臨床病理特征、鑒別診斷及預后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集武漢大學人民醫院2018年6月～11月經病理確診為TCV-PTC 2例。例1，女性，47歲，發現甲狀腺包塊3天。查體右側甲狀腺可觸及大小3 cm×2 cm的質硬腫塊，界清，隨吞咽上下活動；B超示右側甲狀腺可見實性包塊伴鈣化。例2，男性，55歲，發現甲狀腺腫大9個月。查體左、右側甲狀腺分別可觸及大小2 cm×2 cm、3 cm×2 cm的質軟包塊，隨吞咽上下活動；B超示右側甲狀腺可見實性結節伴微鈣化，左側甲狀腺可見囊性結節伴濃縮膠質回聲。

1.2 方法送檢術中甲狀腺快速標本經取材行冷凍切片及HE染色，經10%中性福爾馬林固定，光鏡觀察。術后及術中送檢標本經10%中性福爾馬林固定，常規取材，脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色及光鏡觀察。部分切片行免疫組化EnVision法染色，抗體包括BRAF V600E、Ki-67、p53及CD15，均購于Dako公司，具體操作步驟及抗原修復均嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 眼觀2例患者腫塊均為術中快速切除標本。例1，左、右側甲狀腺分別可見直徑0.2～0.4 cm的灰白色結節4枚及直徑0.2～2.5 cm的灰白色結節2枚；例2，右側甲狀腺可見大小3.5 cm×3 cm×3 cm的灰白色腫物，質硬，切面呈細乳頭狀。

2.2 鏡檢2例鏡下特點相似，腫瘤組織既存在經典的甲狀腺乳頭狀癌成分：由纖維血管軸心組成的乳頭狀結構，核大呈卵圓形或拉長、核重疊，核內可見包涵體及核溝(圖1)；同時存在高細胞成分，即腫瘤細胞高為寬的2～3倍，胞質豐富、嗜酸性，具有c-PTC相似的核，腫瘤細胞常以乳頭狀、管狀及條索狀混合存在。例1高細胞成分約占腫瘤細胞的75%，例2高細胞成分約占腫瘤細胞的50%，2例均可見高細胞呈乳頭狀、管狀及索狀排列(圖2～4)，例2可見Warthin瘤樣改變，即乳頭軸心內含有大量淋巴細胞及漿細胞浸潤(圖5)。另外，例1可見中央組淋巴結(1/2枚)轉移及被膜侵犯，例2可見神經及被膜外侵犯。

2.3 免疫表型例1，腫瘤細胞BRAF V600E(+)(圖6)，Ki-67(+，約3%)，p53(-)。例2，腫瘤細胞BRAF V600E(+)，CD15(灶狀+)，p53(散在+)。

2.4 病理診斷例1，(右側)甲狀腺乳頭狀癌高細胞亞型；例2，(雙側)甲狀腺乳頭狀癌高細胞亞型。

2.5 治療及隨訪2例患者均行甲狀腺全切術+淋巴結清掃，并行I131及優甲樂抑制治療。隨訪截至2018年12月，例1、2隨訪時間分別為2、6個月，患者均無瘤生存。

3 討論

大多數的甲狀腺乳頭狀癌預后較好，部分甲狀腺乳頭狀癌亞型具有較高的侵襲性和較差的預后[1]。TCV-PTC作為甲狀腺乳頭狀癌的一種罕見亞型，其臨床生物學行為比c-PTC更具侵襲性，更易發生淋巴結轉移、被膜外侵犯及遠處轉移。

圖1經典的甲狀腺乳頭狀癌成分圖2高細胞乳頭狀排列圖3高細胞管狀排列圖4高細胞條索狀排列圖5高細胞亞型伴Warthin瘤樣改變圖6腫瘤細胞BRAF V600E(+)，EnVision法

3.1 臨床表現與c-PTC相比，TCV-PTC發生于年齡較大者(平均年齡55.3歲vs47.1歲)，且男性的發病率更高[2]，臨床常表現為無痛性腫塊。本組例1為47歲女性，例2為55歲男性，發生年齡較大，由于病例數較少未能體現性別差異，2例均以無痛性腫塊就診，與文獻報道基本相符。

3.2 病理學特征1967年TCV-PTC以一種具有侵襲性的亞型首次被Hawk和Hazard報道，并對高細胞進行定義，即細胞高度為寬度的2倍以上。1990年，研究者將腫瘤細胞高與寬比為3 ∶1作為典型高細胞型的診斷標準，WHO(2004)甲狀腺腫瘤分類也采用該標準，WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類修改該標準[3]，即腫瘤細胞除具有甲狀腺乳頭狀癌典型特征[4](如有纖維血管軸心組成真性乳頭、核內包涵體、核溝等)，需滿足高度是寬度的2～3倍，且至少30%的腫瘤細胞符合標準，將其診斷為TCV-PTC。該報道中例1、2中分別約75%和50%的腫瘤細胞，高與寬比為(2～3) ∶1，故將其診斷為TCV-PTC。

3.3 免疫表型近年BRAF基因的突變已成為腫瘤侵襲性生物學行為的標志物。文獻報道[5-6]，c-PTC中BRAF基因的突變率為63%～83%，而TCV-PTC中BRAF基因的突變率為80%～100%，提示TCV-PTC比c-PTC更具侵襲性。除BRAF外，c-Met也能解釋TCV-PTC的高侵襲性生物學行為。c-Met屬于酪氨酸激酶受體，與腫瘤形成、血管生成、腫瘤增殖和轉移有關[7]。有研究證實過表達c-Met能增加TCV-PTC的轉移和侵襲性[8]。另有研究報道，在TCV-PTC中c-Met的表達明顯高于c-PTC。在TCV-PTC中，MUC1和膠原酶的表達也高于c-PTC[9]。另外，p53與甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理特征和預后有關，與c-PTC相比，TCV-PTC中p53有更高的表達，且p53陽性突變與腫瘤的局部和遠處復發有關。上述結論為鑒別c-PTC亞型的侵襲性提供分子基礎。本組2例均有BRAF V600E突變，且例1有被膜侵犯及淋巴結轉移，例2侵犯被膜外，體現TCV-PTC的高侵襲性，這可能與BRAF V600E的突變有關，與文獻報道相符。例1中p53陰性，例2中p53散在陽性，隨訪未發現明顯差異，可能與術后時間較短有關。另外，由于實驗條件受限，我們未能對c-Met、MUC1及膠原酶進行檢測，故沒有相關數據。

3.4 鑒別診斷TCV-PTC需與嗜酸細胞亞型、柱狀細胞亞型及未分化亞型甲狀腺乳頭狀癌鑒別。嗜酸細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤細胞質嗜酸性，可見明顯的嗜酸性顆粒，且細胞不呈柱狀，細胞核較規則，核仁較大，核內包涵體及核溝均少見。柱狀細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤細胞呈假復層排列，胞質淡染至空泡狀，缺乏典型乳頭狀癌核特征，核內包涵體及核溝均少見。未分化亞型甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤細胞較大，胞質豐富，核大，細胞呈梭形、異型性明顯，排列分散，易見壞死和核分裂象。

3.5 治療與預后c-PTC惡性程度較低，臨床一般僅行甲狀腺葉切除術，僅出現淋巴結轉移時行淋巴結清掃。術后有局部淋巴結轉移者，僅摘除淋巴結即可，有無局部淋巴結轉移對患者生存率影響不明顯。因TCV-PTC具有更高的侵襲性，易發生淋巴結轉移、被膜外侵犯及遠處轉移，故患者應積極治療，即首次手術時應行甲狀腺葉全切術及預防性中央組淋巴結清掃。不論腫瘤大小，患者均應常規輔助放射性碘治療；更具侵襲性的術后患者還應進行促甲狀腺激素的抑制治療和密切隨訪。研究顯示，TCV-PTC 5年生存率低于c-PTC(81.9%vs97.8%，P< 0.01)，TCV-PTC復發率和特異性病死率分別為22.2%(98/442)及8.3%(24/290)，高于cPTC的復發率和特異性病死率[6.5%(96/1 467)、0.03%(84/3 229)]，故TCV-PTC患者比c-PTC具有更高的復發和死亡風險[10]。因此，臨床醫師需對TCV-PTC、c-PTC進行鑒別。本組2例患者均行甲狀腺全切術+淋巴結清掃，并行I131及優甲樂抑制治療，術后對其進行隨訪患者均健在，未發現明顯異常，可能與術后時間較短有關，需進一步隨訪。