子宮惡性苗勒管混合瘤4例臨床病理分析

姚 娟，苑紅梅，趙紅梅，楊敬之，杜 娟，李 萍

子宮惡性苗勒管混合瘤(malignant mixed Mullerian tumor, MMMT)，亦稱癌肉瘤和惡性中胚葉混合瘤，是一種少見的女性高度惡性腫瘤。本文現報道4例江蘇省淮安市淮陰醫院診治的子宮MMMT，探討其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，旨在提高臨床與病理醫師對其認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2010～2018年江蘇省淮安市淮陰醫院病理科診斷的4例子宮MMMT，患者年齡52～62歲。3例患者表現為不規則陰道出血，1例患者表現為下腹痛。B超均提示子宮腔內占位性病變。3例術前有診刮史，1例提示為差分化癌，1例提示為腺肉瘤，1例提示為子宮MMMT。3例行廣泛全子宮、雙側附件切除及淋巴結清掃術，1例行單純全子宮及雙側附件切除術。4例均表現為子宮腔息肉狀隆起性病變，大小3 cm×2 cm×2 cm～5 cm×3 cm×3 cm，切面灰白色，質地嫩，浸潤肌層，周圍內膜粗糙。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，5 μm厚切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision法，抗體包括CKpan、Pax-8、vimentin、SMA、desmin、MyoD1、CD10、CD68、p16、p53、Ki-67、S-100蛋白等，并設有陽性和陰性對照。所有抗體均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 臨床特征4例均由上皮和間質兩種成分構成，上皮成分占5%～20%，大部分位于腫瘤周邊，少部分分散于間質中。例1間質細胞呈胖長梭形，呈條索狀排列，胞質紅染，核卵圓形、空泡狀，核仁明顯，可見較多核分裂，其內分布大量大圓形、卵圓形、蜘蛛網狀橫紋肌母細胞，橫紋肌母細胞核位于中央或偏于一側，核呈空泡狀，可見一至多個細小核仁，胞質嗜酸，內可見肌絲樣結構，上皮細胞腺管狀、乳頭狀、巢狀排列，部分腺體排列擁擠，增生復雜，呈貼壁、篩孔狀結構，上皮細胞中度異型(圖1、2)。例2間質細胞形態多樣，由明顯異型的小圓形、大圓形、多邊形、梭形細胞構成，胞質紅染，核圓形、卵圓形，偏于細胞一側，染色質呈空泡狀，核仁明顯，可見蝌蚪狀、帶狀、網球拍狀細胞，并見散在胞質紅染的畸形瘤巨細胞及多核巨細胞，上皮細胞形態及排列與例1相同。例3間質細胞形態多樣，以中等圓形、卵圓形細胞為主，核深染異型，可見較多核分裂象，胞質紅染，其間散在分布蝌蚪形、短梭形、帶狀、圓形、蜘蛛網狀橫紋肌母細胞，并可見散在圓形、卵圓形、核明顯增大異型的瘤巨細胞和巨核巨細胞，部分上皮細胞呈腺管狀、乳頭狀排列，細胞重度異型性，腺管襯覆上皮乳頭、微乳頭狀增生，部分腺腔內充滿凝固性壞死，細胞高度異型，局灶可見高分化鱗狀細胞癌。例4間質細胞大小較一致，彌漫排列，局灶細胞排列松散，呈腺泡樣結構，腺泡間為纖維血管間隔，細胞小圓形，胞質稀少，核深染，可見較多核分裂象，內見散在分布的圓形橫紋肌母細胞，黏液腺體主要位于“息肉”邊緣，黏液腺體排列擁擠呈貼壁狀，細胞呈腺管狀、乳頭狀生長，腺腔內充滿黏液并可見壞死，細胞輕度異型，可見少許核分裂象(圖3)。4例腫瘤均浸潤肌層，脈管內見瘤栓，其中例2有盆腔淋巴結及附件轉移，轉移成分為間質成分。

2.2 免疫表型上皮成分CKpan(4/4)、vimentin(2/4，例1、2)、Pax-8(3/4，例1、2、3)陽性，間質成分CKpan(2/4，例1、2，圖4)、vimentin(4/4)、desmin(4/4，圖5)、MyoD1(1/4，例1，圖6)、CD10(1/4，例2)、p16(3/4，例1、3、4)、p53(3/4，例1、2、3)陽性，Pax-8、SMA、CD68和S-100蛋白均陰性。

2.3 病理診斷4例均為子宮MMMT。

3 討論

子宮MMMT是一種少見的女性高度惡性腫瘤，常發生于絕經期婦女，在女性生殖系統腫瘤中占比不足5%[1-2]。越來越多的研究顯示，子宮MMMT大多數是單克隆性的，來源于單一的原始干細胞，同時向上皮和間質分化[3]。長期服用三苯氧胺治療激素敏感性乳腺癌會增加子宮MMMT發病風險[4]。p53和p16是重要的抑癌基因，在子宮頸上皮內瘤變及子宮頸癌的應用中較為廣泛[5]，有研究顯示，兩者在子宮MMMT中的表達支持腫瘤的單克隆性推測[1]。本組免疫組化結果顯示3例上皮和間質成分均表達p53和p16，除此之外，上皮成分CKpan彌漫陽性，vimentin陽性程度不等，間葉成分vimentin彌漫強陽性，2例CKpan陽性，支持該病大多數為單克隆性。

子宮MMMT患者最常見的臨床癥狀是絕經后陰道不規則出血，輔助檢查提示子宮腔占位性病變，大體上腫塊呈息肉狀突出于子宮腔[6]。本組4例患者年齡52～62歲，絕經2～13年，3例表現為絕經后陰道不規則出血，1例表現為進行性下腹痛。4例B超檢查均提示子宮腔內不均質包塊，血管豐富。大體表現為腫塊均呈息肉狀，質地嫩，有壞死，腫瘤浸潤肌層，臨床與病理特征均與文獻報道相符。

圖1腫瘤由癌與肉瘤兩種成分構成，癌細胞呈腺管狀、巢狀排列，肉瘤細胞呈長梭形，條束狀排列圖2橫紋肌母細胞圓形、卵圓形，體積較大，胞質紅染，內見肌絲樣結構，細胞核偏于一側，可見1～2個細小核仁圖3黏液腺癌腺體排列擁擠，癌細胞呈腺管狀、乳頭狀排列，細胞核輕度異型，部分細胞核可見細小核仁，管腔內見黏液及凝固性壞死圖4間質細胞中CKpan呈陽性，EnVision法圖5間質細胞中desmin呈陽性，EnVision法圖6橫紋肌母細胞中MyoD1呈陽性，EnVision法

子宮MMMT由上皮和間質兩種成分構成，上皮成分中腺癌最常見，少見成分為鱗狀細胞癌和未分化癌，而腺癌可以表現為子宮內膜樣癌、黏液腺癌、漿液性癌或透明細胞癌，其中以子宮內膜樣癌最常見。間質肉瘤成分可為同源性或異源性，同源性常是子宮內膜間質肉瘤、平滑肌肉瘤或纖維肉瘤，異源性成分常為橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤或脂肪肉瘤。根據WHO(2013)軟組織腫瘤分類，橫紋肌肉瘤分為胚胎性橫紋肌肉瘤(包括葡萄簇狀、間變性)、腺泡狀橫紋肌肉瘤(包括實體性、間變性)、多形性橫紋肌肉瘤、梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤[7]。不同的類型有不同的組織學表現，胚胎性橫紋肌肉瘤由原始小圓形細胞和不同分化階段的橫紋肌母細胞構成；腺泡狀橫紋肌肉瘤是一種原始小圓細胞惡性腫瘤，瘤細胞部分顯示骨骼肌分化而組織學上腫瘤細胞形成腺泡狀結構為特征；多形性橫紋肌肉瘤由明顯異型的大圓形細胞、多邊形細胞和梭形細胞構成，腫瘤內能見到象征骨骼肌分化的一些特征，但是不含有胚胎性橫紋肌肉瘤或腺泡狀橫紋肌肉瘤成分；梭形細胞橫紋肌肉瘤由條索狀排列的梭形細胞組成，多數腫瘤內可見橫紋或散在的橫紋肌母細胞；硬化性橫紋肌肉瘤表現為含有大量的玻璃樣變基質，瘤細胞呈假血管腔樣生長。診斷的關鍵在于識別橫紋肌母細胞，橫紋肌母細胞根據分化程度不等，表現為小圓形、梭形、蝌蚪形、帶狀、大圓形、瘧原蟲樣、網球拍狀、胞質紅染，分化成熟者可見漿內肌絲樣結構，核偏位、核仁明顯，分化不成熟者表現為細胞呈小圓形、星形。胚胎性橫紋肌肉瘤及少部分腺泡狀橫紋肌肉瘤可發生間變。本組4例間質均可見不同分化程度的橫紋肌母細胞，結合免疫表型，符合橫紋肌肉瘤的診斷。根據間質細胞和上皮細胞的組織學表現，4例分別為梭形細胞橫紋肌肉瘤+中分化子宮內膜樣腺癌、胚胎性橫紋肌肉瘤(間變性)+中分化子宮內膜樣腺癌、胚胎性橫紋肌肉瘤(間變性)+高級別漿液性癌+高分化鱗狀細胞癌、腺泡狀橫紋肌肉瘤+黏液腺癌。不同于已往文獻報道的子宮MMMT間質成分多樣性改變[3,8]，本組4例均為橫紋肌肉瘤，可能由于該病變屬于少見腫瘤而導致樣本選擇具有差異性。由于橫紋肌肉瘤組織形態多樣，常需與其它腫瘤鑒別，如平滑肌肉瘤、子宮內膜間質肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤及其它小圓細胞腫瘤、未分化癌等鑒別，診斷中，需仔細尋找并識別橫紋肌母細胞，并輔以免疫組化鑒別。CD10常表達于子宮內膜間質，用于子宮內膜間質肉瘤的診斷及與其它肉瘤的鑒別診斷，但是亦可表達于包括橫紋肌肉瘤在內的其它肉瘤中[9]。本組中1例同時表達desmin、CD10，驗證了CD10在橫紋肌肉瘤中亦可表達。

術前診斷性刮宮標本和宮腔鏡下活檢標本對子宮MMMT有較大的診斷價值，且兩者準確性相近，均能提示為惡性腫瘤，但是組織學分類誤診率較高[10]。本組中有3例術前行診斷性刮宮，1例提示為癌，1例提示為腺肉瘤，僅有1例診斷為子宮MMMT。作者分析主要原因有以下兩方面：(1)由于診斷性刮宮標本和宮腔鏡下活檢標本組織量少，導致缺乏典型的惡性上皮和間質兩種成分，從而給病理醫師診斷帶來困難；(2)子宮MMMT比較少見，病理醫師對其認知不足，導致誤診為子宮的其它惡性腫瘤。本組中1例在肉瘤背景中見少許良性腺上皮成分，誤診為腺肉瘤，另1例行診斷性刮宮僅送檢少量組織，其中大部分為癌組織，僅見少許肉瘤組織，肉瘤細胞體積小，圓形，病理醫師將其誤認為子宮內膜間質成分，從而誤診為子宮內膜癌。因此臨床醫師必須送檢合適的標本量，病理醫師加強對該病的認識，方可避免誤診。

子宮MMMT是一種高度惡性腫瘤，相比于子宮內膜間質肉瘤和子宮平滑肌肉瘤，其預后更差[11]。最佳治療方案目前尚無統一共識?；颊咄ǔ＝邮芤允中g為主的綜合治療，放療可減少復發和遠處轉移風險[12]。病理分期是子宮MMMT預后的重要因子[6]。本組4例患者均行手術治療，其中1例術后行放療，4例患者于術后1～14個月內死亡，提示該病惡性度及病死率均較高。