非酒精性脂肪肝發病機制及中藥治療進展

李春曉

非酒精性脂肪肝是一種以肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的疾病。它不僅是肝臟病變，肝臟的脂肪堆積，會影響體內物質代謝，進而影響血脂及血糖水平。因此，尋找和開發治療非酒精性脂肪肝的相關中藥和化學藥變得尤為重要。同時了解其發病機制有助于科研者靶向用藥。目前治療非酒精性脂肪肝的西藥發展迅速但缺少療效較好的藥物，中藥治療可以彌補西藥不良作用較大的缺點，兩者各有優勢與不足。

1 非酒精性脂肪肝的發病機制

1.1 NAFLD的分型根據嚴重程度，NAFLD被分類為4種類型：Ⅰ型NAFLD定義為脂肪變性，無炎癥或纖維化；Ⅱ型是脂肪變性與非特異性小葉炎癥，但缺乏纖維化或肝細胞擴大；Ⅲ型NAFLD是脂肪變性并具有不同程度的炎癥和纖維化；Ⅳ型為炎癥性脂肪變性，肝細胞氣球樣變和纖維化[1]。

1.2 NAFLD病因不健康的飲食方式加上久坐的生活習慣在遺傳因素的作用下促進了非酒精性脂肪肝的高發病率。不健康的生活方式導致了脂肪的堆積過多，這些脂肪有些還會堆積在內臟，體內生態失調隨之發生。以下主要從3個方面討論其機制。(1)熱量的攝入過多超過消耗量打破了能量平衡，額外能量以游離脂肪酸的形式游離到肝臟，甘油三酯在肝臟內的合成或甘油三酯通過血液流入肝臟的速度大于其在肝內氧化或極低密度脂蛋白(VLDL)進入血液的速度時，NAFLD發生的概率極高。同時，甘油二酯的中間體在肝細胞內的積累會破壞胰島素信號傳導，并促進糖異生，促使高血糖的發生，并易發生II型糖尿病(T2DM)[2]。(2)應激活化蛋白激酶(JNK)，受到高脂飲食驅動時(飽和脂肪酸在體內含量增加)，JNK和線粒體途徑被激活引發炎癥和肝細胞凋亡[3]。游離脂肪酸堆積引起脂肪變性并發揮脂毒作用，發炎腫脹的脂肪組織釋放脂肪因子，包括瘦素和抵抗素，這兩者與增加肝臟的纖維化相關，而脂聯素的釋放減少。脂聯素被認為是減少炎癥和纖維化的脂肪因子[4]。Toll樣受體(TLR)誘導的途徑在肝細胞和星狀細胞活化中發揮重要作用。TLR可識別內源性危險信號，如細胞損傷相關模式分子(DAMPs)和病原體特有模式分子(PAMP)[5]。同時，這2個危險信號可以驅動庫普弗細胞向“M1表型”分化。接著促炎因子白細胞介素IL-6、IL-12和腫瘤壞死因子TNF-α分泌增加。此外不同的核受體也被用來研究與肝疾病的聯系。如膽汁酸受體(FXR)在抗炎、抗纖維化、促進肝細胞再生及調節糖脂代謝等方面發揮著重要作用[6]。其中奧貝膽酸便通過刺激膽汁酸X受體使其活化，間接抑制相關基因的表達，減少膽酸合成，適用于原發性膽汁性肝硬化及非酒精性脂肪肝病的對癥治療。(3)微生物群也可以通過調節人體生態環境影響脂肪性肝病的發生：①腸道微生物群可以觸發不同的信號傳導途徑導致外周脂肪沉淀增加；②有些腸道微生物可以改變人體從食物中提取熱量的效率，從而導致肥胖的發展[7]；③飲食導致的生態失調使腸道通透性發生變化，細菌趁虛而入并進入門靜脈循環，最終引發慢性炎癥。

2 中醫對于非酒精性脂肪肝的認識

關于非酒精性脂肪肝在中醫范疇的病名，目前說法不一，比較普遍的有：“脅痛”“積聚”“肥氣”“痰濁”“肝癖”?！峨y經》曰：“肝之積，名曰肥氣”?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》曰：“心脈微緩為伏梁，在心下，上下行，時唾血；肺脈滑甚為息賁，上氣；肝脈微急為肥氣，在脅下，若覆杯；腎脈微急為沉厥奔豚，足不收，不得前后”。《癥因脈治》中秦子曰：“脅痛者，左右兩肋痛也。脅之下盡處名季脅。若痛在脅之上，名腋痛。痛在季脅之后，名腰痛；二者皆非脅痛也。夫腋痛者，肺癥也。腰痛者，腎與膀胱癥也。凡脅痛多火，皆肝膽癥也。上脅痛屬肝，下脅痛屬膽，或有肺氣怫郁，金邪乘木，亦令脅痛，名肺脅痛，最利害，金乘木為賊邪，故重”。由以上可見，不同的年代有不同的命名方式，有以癥狀、病因、證候命名的規律。統一命名有助于更有效研究，國家中醫藥管理局將非酒精性脂肪肝的中醫病名定為“肝癖”。《諸病源候論·癖病諸候》曰: “癖者，謂僻側在于兩脅之間，有時而痛是也?！庇纱丝梢姟案务薄币幻粌H說明了病位所在肝，也概括了非酒精性脂肪肝病的臨床表現。

總結以上古籍中的記載及查閱相關文獻可以得到肝癖的病因病機主要有以下幾點：(1)情志不舒，肝主疏泄，情志不暢日久則肝氣郁結，進而影響脾胃的運化功能。(2)飲食不節，脾主運化水谷精微，脾虛生痰，痰瘀互結形成肝臟脈絡瘀阻。(3)外感濕熱疫毒，日久停留體內造成肝脾功能失調，痰濕停留體內形成脂肪肝。以上為非酒精性脂肪肝的常見病因病機。關于非酒精性脂肪肝的證候及表現總結如下[8]。(1)肝郁脾虛，痰濕阻滯表現為：胸肋或肝區脹痛，困倦乏力，便溏，食欲減退，苔白膩，脈弦滑。(2)痰阻血瘀，濕郁化熱癥見：胸肋脹痛，口干苦，惡心腹脹，苔黃膩，脈弦滑。(3)濕郁血瘀，肝陰不足常見：胸肋隱痛，頭暈眼干，口干煩躁，舌紫暗，苔膩，脈弦細數。由以上證候表現可見肝癖的病位主要在肝、脾。另有實驗研究[10]也證實這一點，研究收集的近15年的關于非酒精性脂肪肝證型、證素的文獻研究，納入文獻共25篇。通過對數據進行頻數統計，發現病位在肝者占51.36%，其次為脾40.36%、腎8.36%。由此可見，肝脾為主要病位。

3 NAFLD的藥物治療

有研究[10]探討了治療非酒精性脂肪肝的用藥規律，該研究從國內外的隨機對照試驗中篩選方劑，共納入方劑88首。結果發現，出現頻次大于20的中藥有12種。其中列在前六味的依次為山楂、澤瀉、丹參、柴胡、決明子、茯苓。其中2種屬于利水滲濕藥，其余為消食藥、活血化瘀藥、解表藥、清熱藥。有4種歸經中有肝經。以下挑選六味有代表性及比較新的單味藥詳細介紹。

3.1 胡黃連對NAFLD的治療胡黃連源自于玄參科植物，其藥用部位為干燥根莖，味苦性寒，歸肝、胃、大腸經。主要功效為退虛熱、除疳熱、清濕熱。用于骨蒸潮熱、小兒疳熱、濕熱瀉痢、黃疸尿赤、痔瘡腫痛。關于胡黃連的現代藥物分析及動物實驗研究一度成為焦點。有課題組研制的中藥五類新藥，已經獲得臨床批件，其有效成分便是從胡黃連根莖中提取分離的有效部位。胡黃連的功效有保肝降脂利膽，其中對抗細胞毒性反應的主要成分為picroside Ⅰ和Ⅱ[11]。由于受到產地氣候等影響因素，胡黃連的內在質量會有差異，因此找到一個合適的方法測定它的質量尤為重要。侯文彬等研究者[12]使用高效液相色譜法(HPLC)構建胡黃連總苷的特征圖譜并確定了相關技術參數，為胡黃連的質量控制提供依據和參考。在藥效學方面，曾有研究者對大鼠造模，研究胡黃連對高脂飼料誘發的慢性脂肪肝模型的影響。結果表明，飼喂高脂飼料誘發的慢性脂肪肝模型大鼠經胡黃連總苷提取物20、40、80 mg/kg治療30 d能有效清除肝內及血液中的脂肪，而且可以緩解肝細胞脂肪變程度。實驗表明，胡黃連總苷提取物40 mg/kg與強肝顆粒2300 mg/kg的作用相當，且與凱西萊140 mg/kg的作用相當。一般性藥理研究未發現該藥物對血液循環系統和呼吸系統的明顯毒性，也未見對動物平衡能力的影響，但在30 mg/kg、270 mg/kg劑量下與戊巴比妥協同，對睡眠有一定的促進作用[13]。

3.2 枸杞子對脂肪肝的作用枸杞子，味甘，性微溫?？勺谈我婺I，生精助陽，補虛勞，強筋骨，除煩明目?，F代有藥理研究顯示，枸杞于有助于抗脂肪肝，目前在大鼠及小鼠中的實驗已表明這一點。用四氯化碳造模使小鼠肝內有脂肪沉積，然后用枸杞子(寧夏產)水浸液對小鼠進行灌胃治療，水浸液濃度為20%，劑量：8 ml/d。結果顯示，經枸杞子水浸液灌胃后，脂肪在肝內沉積受到抑制，肝細胞新生增加，另外有在四氯化碳造模的大鼠實驗中，發現枸杞子中的甜菜堿為抗脂肪肝的主要成分[14]。還有研究從細胞水平探討了枸杞多糖防治NAFLD的機制，研究結果顯示，枸杞多糖可使肝細胞中甘油三酯降低，從而改善肝細胞的功能，顯著緩解了肝臟內脂肪變性情況，其機制可能與抵抗素表達減少及脂聯素的表達增強有關，具體機制尚待進一步研究[15]。除了動物實驗和細胞水平研究，門診NAFLD患者也有獲益。某實驗收集了一年內門診收治的130例非酒精性脂肪肝患者。觀察組使用復方甘草酸苷膠囊保肝治療，治療組使用枸杞子消脂護肝藥方治療。1個月后，顯效率在治療組中明顯高于觀察組[16]。決明子與枸杞子為典型的明目類中藥，肝開竅于目，從這個角度分析，部分明目類中藥有可能有潛在的治療非酒精性脂肪肝的作用。

3.3 綠茶對肝損傷的作用茶在我國有3000余年的飲用歷史，含有游離氨基酸、茶多酚、黃酮類、咖啡堿和可溶性糖等多種活性成分，其中茶多酚為主要抗氧化成分。另外，有研究表明，綠茶提取物可以保護由四氯化碳中毒致急性損傷的小鼠肝臟。其機制可能是減低NF-kB、TNF-α的表達,減少氧化應激損傷[17]。綠茶為未經發酵茶葉的總稱，山綠茶為其中一種。山綠茶為冬青科海南綠茶的葉，味苦、甘，性平，可清熱瀉火，平肝潛陽，用于高脂血癥、高血壓病。有實驗[18]證實，山綠茶可以抗大鼠脂肪肝。該實驗提取山綠茶中的有效

成分總酚酸及總黃酮。實驗研究這2種成分的藥效。結果發現這兩種成分均能改善大鼠的轉氨酶、血脂、肝指數及肝臟脂肪變程度。

3.4 水飛薊對非酒精性脂肪肝的作用水飛薊，菊科水飛薊的干燥成熟果實入藥。味苦性涼，入肝、膽經。主清熱解毒、疏肝利膽，用于肝膽濕熱、黃疸、肋痛等證候。水飛薊的提取物水飛薊素為黃酮木脂素類化合物，為一種天然活性物質。目前被制成各種片劑、膠囊劑、注射劑。臨床應用較多的有水飛薊素片、益肝靈膠囊、葡-N·甲胺鹽注射液等制劑。水飛薊賓則為水飛薊素中抗脂肪肝的主要成分，其他成分還包括水飛薊寧、異水飛薊賓、水飛薊亭等。水飛薊賓有穩定并改善肝細胞膜功能，可以產生降酶效果。有涉及665例NAFLD患者的meta分析研究[19]顯示，在使用水飛薊賓2～3月后，患者的血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)值明顯降低。

3.5 山楂對于非酒精性脂肪肝的作用山楂，又名赤爪、堂梂子。在古代方劑中應用較少，自古代醫家朱丹溪開始關注山楂的功效，后世便成為主要用藥。山楂葉及山楂果都可入藥。常見的中成藥有大山楂丸、山楂化滯丸，開胃山楂丸。山楂的主要功效為開胃消積，活血化瘀。山楂酸甘微溫，入肝、脾、胃經?！侗静莘纸洝酚涊d：“酸甘微溫，健脾行氣，散瘀化痰，消肉積乳積，多食伐氣，小者入藥。核化食磨積，治疝催生”。由此可見山楂在炮制過程中需要保留果核，果核也有消食的功效。有文獻研究[20]了山楂、山楂葉、山楂果葉提取液對于脂肪肝模型大鼠脂代謝和氧化應激的影響。研究涉及的40只大鼠被隨機分為正常組、模型組、果組、葉組及果葉組，進行為期4周的灌胃治療。療效指標包括：血清總膽固醇、甘油三酯、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶。結果表明，山楂能夠改善其脂代謝及減輕炎性浸潤。

3.6 澤瀉對于非酒精性脂肪肝的作用澤瀉味甘、淡，性寒，入膀胱及腎經。本品主利水，“去水曰瀉，如澤水之瀉下”，故名澤瀉。《中藥學》將其歸為利水滲濕藥。澤瀉被《神農本草經》收載并列為上品?！睹t別錄》收載：味咸，無毒。主補虛損、五勞，除五臟痞滿，起陰氣，止泄精、消渴、淋瀝，逐膀胱三焦停水。還可以瀉熱、降脂化濁?，F代藥理研究表明，澤瀉可以降低大鼠的血清中甘油三酯、低密度脂蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶含量[21]。同時升高大鼠高密度脂蛋白、超氧化物歧化酶水平。

4 治療非酒精性脂肪肝的中成藥

殼脂膠囊是較早用于治療脂肪肝的中成藥，它的主要成分分別為甲殼、制何首烏、茵陳、丹參、牛膝，可以祛濕、活血、補益肝腎，用于非酒精性脂肪肝濕濁內蘊、氣滯血瘀、肝腎不足郁熱證。有Meta分析研究顯示[22]，殼脂膠囊在改善非酒精性脂肪肝患者臨床癥狀及生化指標方面效果明顯(P<0.05)，不良反應發生率較低。大部分不良反應表現為大便次數增多，在患者耐受范圍內。強肝顆粒由茵陳、板藍根、當歸、白芍、丹參、郁金、黃芪等16味中藥組成，可清利濕熱、補脾養血、益氣解郁，用于肝炎、脂肪肝、早期肝硬化等。

當飛利肝寧片由水飛薊、當藥組成的中成藥，清利濕熱，益肝退黃。當飛利肝寧膠囊與片劑成分相同。有當飛利肝寧膠囊治療非酒精性脂肪肝的系統評價顯示[23]，當飛利肝寧治療組在降低總膽固醇及緩解癥狀方面優于對照組, 但在降低谷丙轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、甘油三酯方面治療組與對照組無顯著差異。其他成分為水飛薊素類中成藥還有：益肝靈膠囊、益肝靈片、復方益肝靈片、益肝靈滴丸、強肝片等。三七脂肝顆粒主要由三七、莪術、菟絲子、菊花、白術、澤瀉、白芍、荷葉、青皮、赤芍、云山楂組成。主要針對肝郁脾虛癥的脂肪肝、高脂血癥患者，有健脾化痰、疏肝解郁之功效。

5 治療非酒精性脂肪肝的湯劑

治療非酒精性脂肪肝的湯劑大多是根據患者所屬證型開具。在中醫辨證論治的指導思想下，每位患者的湯劑都不同。但是總結非酒精性脂肪肝的3種典型證候可以發現，不管是肝郁脾虛、痰濕阻滯，痰阻血瘀、濕郁化熱還是濕郁血瘀、肝陰不足證，濕邪貫穿始終。健脾祛濕湯[24]為治療脾虛濕阻型非酒精性脂肪肝的常用湯劑。方劑組成：黃芪10 g，北沙參15 g，生山楂30 g，澤瀉15 g，枳殼10 g，茯苓30 g。其他藥味如石斛、山藥、生姜可根據患者情況臨證加減。結果發現，健脾祛濕湯組的效果優于肌醇片組。另有繆氏資生丸湯劑、十味調脂方、柴荷化瘀活血方等湯劑也證實有較好的臨床效果。

6 NAFLD的流行病學

最近的一項系統回顧和薈萃分析評估，25%的世界成年人群有成像診斷的NAFLD。盡管NAFLD在各大洲都非常普遍，但南美和中東的流行率最高，而非洲報道的流行率最低。在意大利，NAFLD的患病率為20%～25%。據報道，以色列分別約為52‰和28‰。在意大利，對一組子宮切除女性進行的開創性研究報道，每年約1000名女性發生NAFLD[3]。NAFLD是全球常見的慢性肝病，普通成人患病率介于45%～63%，其中有10%～30%為非酒精性脂肪肝炎(NASH)，亞洲大多數國家(包括中國)NAFLD患病率屬于中上水平(大于25%)。根據北京及上海流行病調研顯示，10年內通過B超診斷的NAFLD患病率從15%增加至31%以上。而且在中國人群中的NAFLD

患病率波動與II型糖尿病、肥胖癥及代謝綜合征流行趨勢相平行[25]。

7 NAFLD的預防措施

未病先防一直是歷代醫家強調的指導思想，即中醫中的“治未病”思想。《金匱要略》記載：“上工治未病，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾……余臟準此”。由此可見，五臟疾病相互傳遞，古代名醫治病不局限于已病臟器。而是根據五臟之間的關系，推測可能受到影響的臟器，及時加以防護。有研究對目前中醫“治未病”的研究狀況進行回顧與分析[26]。發現應把“治未病”的重點朝著疾病康復階段的技術規范慢慢轉移。現代臨床研究中，找出非酒精性脂肪肝的危險因素，并有針對性地預防，有助于提前預防脂肪肝。咸寧市中心醫院[27]收集了2015年本院體檢出非酒精性脂肪肝的患者共2518例，用logistic回歸進行危險因素分析。結果顯示，肥胖、不吃早餐、甘油三酯增高是非酒精性脂肪肝發病的主要危險因素。另有江陰市人民醫院調查顯示[28]，高血糖、高尿酸也是非酒精性脂肪肝的重要危險因素之一。綜上所述，預防非酒精性脂肪肝的第一步應是合理飲食。低鹽低脂飲食或者借鑒“地中海飲食”模式?？刂企w質量，使BMI指數控制在正常范圍內?？刂蒲桥c血壓，因為高血糖與高血壓也是非酒精性脂肪肝的重要危險因素。最后還應控制血脂在正常范圍內。

8 結語

綜上所述，非酒精性脂肪肝作為一種全身代謝性疾病，不僅發病率逐年升高，更有逐年年輕化的趨勢。除了本文所述的單味藥、中藥湯劑、中成藥對于脂肪肝的治療效果，中醫外治方法[29]從另一個嶄新的角度發揮治療作用。相信在中醫理論的指導下，基于現代臨床藥理學技術，人類定會攻克這個難關。