依達拉奉治療急性缺血性腦卒中有效性及安全性的薈萃分析

何建麗 宣仙君 蔣敏海

腦血管病是一種高致死率和高致殘率的疾病，其全因死亡率位居世界第二[1]，在我國位居首位[2]。缺血性腦卒中是腦血管病中最常見的一種類型[3]。缺血性腦卒中又稱腦梗死，表現為腦組織局部血液循環障礙，缺血缺氧導致壞死。腦血流的減少會啟動缺血性級聯反應：腦組織細胞膜離子泵衰竭，細胞內鈣超載，大量自由基生成，腦組織水腫，神經元凋亡。因此，積極開通腦血管恢復腦血流，同時減少自由基生成、減輕腦水腫和延緩神經元凋亡，均能減輕腦損傷[3]。依達拉奉是一種具有清除自由基功能的神經保護劑[4-5]。動物實驗證實依達拉奉能抑制脂質過氧化和對抗氧化應激[6]，減輕血管內皮細胞損傷[7]，保護神經元，改善腦缺血損傷后腦組織的功能和結構預后[8-9]。2001年，依達拉奉作為一種神經保護劑開始用于急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke,AIS）的臨床治療[10]，在2004年被日本卒中管理指南推薦用于治療AIS（B級推薦）[11]，目前該藥已在亞洲多個國家投入使用。本研究納入數據庫中所有2018年以前國內外多中心的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials,RCT），通過薈萃分析系統評價依達拉奉治療AIS的臨床效果和功能預后，現將研究結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 本課題由2位研究者獨立進行文獻檢索。檢索文種僅限中文與英文。檢索的主題詞或關鍵詞主要包括：依達拉奉（“edaravone”或“MCI-186”）、腦梗死 （“stroke”“brain infarct”“cerebral infarction”“cerebrovascular disease”或“brain attack”）等。英文檢索的數據庫包括：Pubmed、Cochrane Library、Clinical Trails 和Google Scholar。中文檢索的數據庫為：知網、維普、萬方。同時手檢納入相關會議論文及參考文獻等。檢索時間截至2018年1月。

1.2 文獻選擇標準及治療標準

1.2.1 納入標準和排除標準 （1）納入標準：①研究類型：所有涉及依達拉奉治療成人AIS的前瞻性RCT，分配隱藏及盲法均可。②研究對象：AIS患者，年齡＞18歲，不限性別，其診斷需符合世界衛生組織（WHO）的定義或符合1995年中國第四屆腦血管病會議制定的診斷標準[12]，并經頭顱CT或MRI檢查證實。排除有明顯心、肺、肝、腎等功能衰竭的患者；排除有全身感染或者惡性疾病的患者；排除有出血性疾病或出血傾向、腦出血或蛛網膜下腔出血的患者。③干預措施：依達拉奉藥物治療設為觀察組，其他常規藥物治療為對照組。（2）排除標準：①接受血管內治療者，②陽性對照者。

1.2.2 結局測量的指標 包括有效率、顯效率、神經功能缺損評分。神經功能缺損評分采用美國國立衛生研究院卒中量表評分（national institutes of health stroke scale，NIHSS）[13]和日常生活活動能力評分（activity of daily living，ADL）采用修訂的Barthel（BI）指數評定。

1.2.3 臨床療效評定標準如下 （1）癥狀恢復程度評估：參照改良 Rankin量表（modified rankin scale,mRS）：0～2分為有效，0～1分為顯效；（2）神經功能缺損程度評估：參照全國第四屆腦血管病學術會議制定的神經功能缺損程度評分標準[13]：為痊愈、顯效、進步、無效，總有效=痊愈+顯效+進步，總顯效=痊愈+顯效。

1.3 文獻篩選與資料提取 2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或咨詢第三方協助判斷。資料提取內容包括：第一作者姓名，發表年限，樣本量，研究對象的性別、年齡、國籍、治療時間窗、干預措施、療程、隨訪時間及結局指標等。資料不完整者通過電話或電子郵件與原作者聯系補充。

1.4 納入文獻的方法學質量評價 按照Jadad質量評分[14-15]和Cochrane5.1.0系統評價手冊[16]的標準對納入的RCT進行方法學質量評價，如果出現分歧，通過討論或咨詢第三方意見進行判定。Jadad質量評分量表：1～3分為低質量RCT，4～7分為高質量RCT。Cochrane質量評價內容包括：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）盲法的實施情況；（4）結果數據的完整性；（5）選擇性報道研究結果；（6）其他偏倚來源，采用“是、否和不清楚”評價（“是”：低度偏倚；“否”：高度偏倚；“不清楚”：缺乏相關信息或偏倚情況不確定），偏倚程度越高則RCT的質量越低。Jadad質量評分＜4分或Cochrane質量評價存在高度偏倚的研究均為低質量研究。

1.5 統計學處理 應用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行薈萃分析，對計數資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI作為臨床療效分析的統計量，對計量資料則采用均數差（mean difference，MD）及其95%CI作為臨床療效分析的統計量。納入研究的統計學異質性檢驗：若臨床同質，采用χ2檢驗分析：檢驗水準取 α=0.10，當 P ＞0.10，I2＜50%，納入研究同質，采用固定效應模型進行分析；當P＜0.10，I2＞50%，納入研究間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行分析。若臨床異質，則根據其異質性來源進行亞組分析，直接采用同質性檢驗（Q檢驗），I2值定量估計其異質性大小：0%～40%表示異質性可能不重要，30%～60%表示有中度異質性，50%～90%表示有顯著異質性，75%～100%表示有很大異質性。靈敏度分析：通過剔除低質量RCT，對高質量RCT再次進行薈萃分析，比較其結果的變化情況，以考察本研究的穩定性。采用漏斗圖對發表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選 獲得相關文獻2 488篇，剔出重復文獻1 335篇，閱讀標題和摘要后再排除1 121篇文獻，經過篩選后對32篇可能符合的文獻進行全文閱讀，信息不全者與作者聯系補充，排除不符合干預措施標準14 篇后，最終納入文獻 18 篇[10，17-33]。

2.2 納入研究的基本特征及質量 均為前瞻性RCT，其中英文文獻7篇，中文文獻11篇。研究對象的基線資料、組間差異、干預措施、結局指標等信息完整。納入患者共3 176例，其中觀察組2 009例，對照組1 167例。對18篇文獻進行方法學質量評價。納入各研究的基本特征見表1，其方法學質量評價見表2。

由表1可見，納入研究中兩組患者性別、年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

由表2可見，高質量研究4篇，分別為：Eiichi 2003[10]、Markku 2013[20]、Pawan 2011[22]和 Yuki 2015[24]。

2.3 薈萃分析結果

2.3.1 有效率比較 見圖1、2。

由圖1可見，14篇研究共計患者2 831例[10,17-18,20,22,24-29,31-33]，其中觀察組患者1 832例。χ2檢驗顯示各研究間存在異質性（P=0.01，I2=55%），故采用隨機效應模型進行薈萃分析，分析結果顯示兩組有效率比較差異有統計學意義（OR=3.10，95%CI：2.11～4.54，P=0.00）。

由圖2可見，4篇高質量RCT進行薈萃分析[10,20,22,24]共計患者1 778例，其中觀察組患者1 304例，對照組474例。χ2檢驗顯示各研究間不存在明顯異質性（P=0.37，I2=5%），故采用固定效應模型進行分析。分析結果顯示兩組有效率比較差異有統計學意義（OR=1.56，95%CI:1.22～2.00，P=0.00）。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

圖1 兩組患者有效率比較的森林圖

圖2 4篇高質量的RCT有效率比較的森林圖

2.3.2 顯效率比較 見圖3、4。

圖3 兩組患者顯效率比較的森林圖

圖4 4篇高質量的RCT顯效率比較的森林圖

由圖3可見，顯效率比較的14篇文獻中，χ2檢驗顯示各研究間不存在明顯異質性（P=0.18，I2=25%），故采用固定效應模型進行薈萃分析，分析結果顯示兩組比較差異有統計學意義（OR=2.35，95%CI:1.94～2.84，P=0.00）。

由圖4可見，高質量研究[10,20,22,24]的顯效率比較分析中，χ2檢驗顯示各研究間不存在明顯異質性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效應模型進行薈萃分析。分析結果顯示兩組顯效率比較差異有統計學意義（OR=1.78，95%CI:1.35～2.35，P=0.00）。

2.3.3 神經功能缺損評分 見圖5。

圖5 兩組患者神經功能缺損評分比較的森林圖

由圖5可見，納入4篇研究[21,23,25,30]進行神經功能缺損評分比較，總計患者382例，其中觀察組患者196例，由于納入的4篇RCT存在異質性，需要按照治療前與治療后進行亞組分析，因此直接進行Q檢驗。結果顯示治療前亞組（P=0.11，I2=50%）、治療后亞組（P=0.14，I2=45%），此處各亞組的I2值落在30%～60%，表示存在中度異質性，故采用隨機效應模型進行薈萃分析。分析結果顯示治療前兩組NIHSS評分比較差異無統計學意義（MD=-0.39，95%CI：-1.51～0.74，P=0.50），納入研究的兩組AIS患者的入組基線NIHSS評分一致；治療后兩組NIHSS評分比較差異有統計學意義（MD=-4.53，95%CI：-5.55～-3.52，P=0.00）。

2.3.4 日常生活活動能力評分 見圖6。

圖6 兩組患者日常生活活動能力比較的森林圖

由圖6可見，研究[19,21-22,31]均采用BI指數評分進行研究。納入AIS患者298例，其中觀察組患者151例，按照不同的隨訪時間及測量節點進行亞組分析（治療前、治療后7d、治療后14d、治療后21d、治療后28d、治療后90d）。對亞組內的各個研究進行Q檢驗，此處各亞組的I2值落在0%～40%，結果顯示亞組內各研究間無統計學異質性，故采用固定效應模型對各亞組進行分析。薈萃分析結果顯示，治療前兩組BI指數評分比較差異無統計學意義（MD=-0.23，95%CI：-1.95～1.50，P=0.80），再次說明納入研究患者的入組基線基本一致；但觀察組在治療后 7d（MD=2.36,95%CI:0.78～3.94，P=0.00）、治療后 14d（MD=8.03，95%CI:2.90～13.15，P=0.00）、治療后21d（MD=16.50，95%CI:2.14～30.86，P＜0.05）、治療后28d（MD=11.80，95%CI:5.57～18.03，P=0.00）和治療后90d（MD=12.60，95%CI:8.07～17.13，P=0.00）的 BI指數與對照組比較差異均有統計學意義。

2.3.5 不良反應發生率 見圖7。

圖7 兩組患者不良反應發生率比較的森林圖

由圖7可見，本文共有6篇研究[10,17,20,22,25,33]報道了發生不良反應的患者例數及具體表現，其中Markku 2013[20]的研究由于觀察組依達拉奉采用大劑量短療程治療（療程3d）干預措施與其他研究不符，因此對其余5篇研究[10,17,22,25,33]進行薈萃分析。納入患者621例，其中觀察組患者313例，χ2檢驗顯示各研究結果間無統計學異質性（P=0.92，I2=0%），故采用固定效應模型進行薈萃分析。分析結果顯示觀察組與對照組不良反應發生率比較差異無統計學意義（OR=0.78，95%CI：0.42～1.44，P=0.42）。

2.4 靈敏度分析 根據表2所有納入研究的質量評估結果，通過剔除低質量研究，單獨對4篇高質量RCT兩組的有效率和顯效率比較進行薈萃分析（圖1-4）。結果顯示：4篇高質量研究間兩組有效率（OR=1.56，95%CI:1.22～2.00，P=0.00）和顯效率（OR=1.78，95%CI:1.35～2.35，P=0.00）比較差異均有統計學意義。其分析結果與14篇RCT兩組治療AIS有效率和顯效率比較的薈萃分析結果一致。表明本系統評價中納入的低質量研究的敏感度低，對分析結果影響小，證實本文研究結果穩健可信。

2.5 發表偏倚評估 見圖8-10。

由圖8-10所見，14項研究結果[10,17-18,20,22,24-29,31-33]的“漏斗圖”分析結果顯示，除有效率比較存在一定偏倚外，顯效率比較漏斗圖、高質量研究間兩組治療顯效率比較漏斗圖均不存在發表偏倚。

3 討論

本薈萃分析結果顯示：與對照組相比，依達拉奉治療AIS不僅臨床有效，且療效顯著，差異有統計學意義。本研究薈萃分析結果顯示依達拉奉能改善AIS患者的神經功能缺損，減少致殘率，差異有統計學意義；同時在改善日常生活活動能力方面治療效果顯著，且中長期有效（隨訪結點3個月），提示依達拉奉能一定程度減少長期臥床；另外，與對照組比較，觀察組不良反應多為肝功能異常或皮疹等，程度輕微[17]；關于藥品說明書提及的急性腎損傷，日本福岡卒中中心研究表示依達拉奉對急性腎損傷的發展有保護作用[34]。納入的18項研究絕大多數的隨訪時間至多3個月，其中僅2項研究報道了死亡病例[20,22]，歸因于疾病正常死亡，這些均說明使用依達拉奉安全性較好。

圖8 兩組患者有效率比較的漏斗圖

圖9 兩組患者顯效率比較的漏斗圖

圖10 4篇高質量的RCT顯效率比較的森林圖

本薈萃分析共納入18項研究，研究對象總計3 176例患者，其中觀察組2 009例，較之前的2篇薈萃分析樣本量大大增加[35-36]，納入標準嚴格，實施偏倚風險降低；靈敏度結果分析顯示：本研究納入的低質量研究的靈敏度低，對分析結果影響微小，薈萃分析穩健可信；顯效率比較的“漏斗圖”中線對稱，發表偏倚不明顯；以上均說明本系統評價證據強度較前進步明顯。

依達拉奉作為一種小分子的自由基清除劑，易透過血腦屏障，并能強有力地抑制脂質過氧化反應，減少血管內皮細胞損傷，減輕腦水腫，延遲神經元死亡。同時，依達拉奉可以減少腦缺血后血管內皮生長因子的過度表達，減輕血管損傷對血腦屏障的破壞，減輕腦水腫，減少卒中后出血轉化[37]。說明依達拉奉在聯合溶栓治療方面優勢明顯；動物試驗發現AIS發病早期使用阿替普酶（rt-PA）溶栓的同時聯合依達拉奉，能降低病死率、減小梗死面積、加強白質保護、改善血管再灌注率、減輕氧化應激反應、減少炎癥因子和基質金屬蛋白酶活化[38]。目前完成的一項臨床RCT表明AIS患者在發病3h內使用rt-PA（0.6mg/kg）溶栓聯合神經保護劑依達拉奉治療安全且有效（甚至對高齡患者安全有效，年齡≥80歲），依達拉奉作為血管內治療好的“伴侶”——增加再通率、減少出血轉化[39]。

本薈萃分析仍存在一定局限性：研究可能存在發表偏倚，小樣本量、低質量的臨床對照研究會對結果產生影響；其次，研究對象的人種可能存在選擇偏倚（有學者研究對象為白種人，其余均為黃種人[20]），相信未來依達拉奉的療效能被更多臨床醫師認識到，并且在歐美地區取得營銷授權。因此，希望今后全球醫師開展多中心、大樣本量、高質量的RCT，報道依達拉奉輔助溶栓治療的效果，期待能使更多卒中患者獲益。