新型ADP-P2Y12受體拮抗劑研究進展

王添艷 孫增先

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）作為全人類的頭號死因，正在嚴重威脅人類健康，據2017年版《中國心血管病報告》[1]，我國CVD患者約有2.9億例，其中腦卒中1 300萬例，冠心病1 100萬例。血小板活化與聚集是CVD的重要致病因素，因此抑制血小板聚集是臨床治療和研究CVD的首選方向。阿司匹林（aspirin，ASP）聯合P2Y12受體拮抗劑的雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy,DAPT）已經成為急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）[2]和行經皮冠狀動脈支架術（percutaneous coronary intervention，PCI）[3]患者的治療基石。二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）是體內重要的血小板激活劑，它可以激活血小板，引起凝血。血小板膜上有3個ADP受體，分別是P2X1、P2Y1、P2Y12，其中P2X1是激活三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的離子通道，主要參與血小板形狀的改變以及因低濃度膠原和高剪切力形成的局部血栓；P2Y1與Gq蛋白偶聯，激活ADP誘導的血小板聚集，同時參與血小板形狀改變；而P2Y12則與Gi蛋白偶聯，擴大和穩定血小板聚集效應[4]。因此抑制P2Y12受體的活性，是抑制血小板聚集的主要方向。

目前，ADP-P2Y12受體拮抗劑是臨床重要的抗血小板藥物，其中一代噻氯匹定因不良反應多，療效差，已經被二代氯吡格雷（clopidogrel，CLO）所取代[5]。而CLO作為前藥，本身并無活性，口服經腸道吸收后大約85%的 CLO 被羧酸酯酶-1（human carbxvlesterase，hCE1）代謝為無活性的CLO羧酸，剩下不足20%的CLO經過肝臟細胞色素P450酶系兩步代謝為活性巰基代謝物，進而與P2Y12受體發生不可逆結合，起到抑制ADP誘導的血小板聚集作用[2]。但是，CLO作為前體藥物，不僅起效慢，藥效撤銷時間長，而且血小板抑制作用不完全，大量臨床數據顯示，部分服用CLO的患者存在“抵抗”現象，而這種抵抗與患者自身的CYP450、PON1代謝酶基因多樣性以及合并用藥等有關[6]。鑒于此，新型ADPP2Y12受體拮抗劑的研究與發展變得極其重要，本文就近年來新型ADP-P2Y12受體拮抗劑的研究進展作一綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 普拉格雷（prasugrel，PRA）

作為第三代ADP-P2Y12受體拮抗劑的PRA，最早于2009年2月在歐洲獲得批準上市[7]，并于7月獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市[8]。PRA和CLO一樣屬于噻吩并吡啶類藥物，需要經過代謝才能發揮藥理活性：口服后，大約79%的PRA被吸收進入體內，隨后在hCE的作用下迅速水解為硫代內酯R-95913（hCE2的水解能力約是hCE1的25倍），接著肝臟中的CYP3A4酶和 CYP2B6酶（關鍵酶）、CYP2C9酶或CYP2C19酶氧化裂解R-95913，開環得到活性巰基代謝物R-104434和R-138727，其中只有R-138727具有藥理活性，且服藥30min后R-138727達到最大血藥濃度（Cmax），半衰期（T1/2）約為 7.4h，約 68%的 PRA 以無活性代謝物的形式經尿液排泄，27%經糞便排泄，這表示PRA代謝物主要通過尿液排泄[9]。PRA活性代謝物以劑量依賴形式發揮抗血小板作用[10-11]，且其暴露量與患者體重成反比，即體重越重，活性代謝物的暴露量越小。TRITON TIMI-38研究發現：體重＜60kg的患者其體內活性代謝的平均藥物暴露量比體重＞60kg的患者高30%，而年齡≥75歲的患者比年齡＜75%的患者高19%[12-14]。鑒于此，2018版歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會指南指出：心肌梗死血管重建或非ST段抬高型ACS患者使用PRA時，可服用60mg負荷劑量和10mg/d的維持劑量，對于體重＜60kg的患者，推薦每日劑量5mg，而年齡≥75歲的患者，不建議使用PRA，若確實需要，則應降低劑量[15]。

雖然PRA和CLO一樣屬于不可逆型P2Y12受體拮抗劑，但是大多數服用PRA的患者最大血小板抑制率可達80%，明顯高于CLO。因此，PRA對于CLO抵抗患者而言，可達到理想的抗血小板聚集作用。與PRA相比，替格瑞洛（ticagrelor，TICA）起效快、與 P2Y12 受體可逆結合、藥效撤銷快，且可以顯著減小復發性心肌梗死和死亡等臨床不良事件的發生率，因此臨床醫師多會選擇使用TICA進行抗血小板聚集治療[16]，但是Schüpke等[17]研究發現與接受TICA治療的患者相比，接受PRA治療的患者，1年后心肌梗死、中風或死亡臨床不良事件的發生率顯著降低（PRA∶TICA=6.9%∶9.3%，P=0.006），且兩組間大出血的發生率無統計學差異（PRA∶TICA=4.8%∶5.4%，P=0.46）。此外研究還發現，越早、越頻繁使用TICA，越容易出現停藥現象。有研究表示，中國人體內PRA活性代謝物的暴露量更高，抗血小板聚集的作用更強，因此，中國人可以適量減少PRA的用量[18-19]。目前，已經發現7例因使用PRA而出現皮疹的患者，且從服藥開始到出現皮疹的時間大約為1～10d，因此，使用PRA進行抗血小板治療前，建議對患者進行皮試，以避免出現過敏反應[20-24]。

除過敏反應外，PRA存在出血問題。TRITON-TIMI 38研究發現，PRA顯著增加心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）治療時大出血的發生率[13]。Guo等[25]發現PRA顯著增加胃腸道出血風險（RR=1.40，95%CI：1.10～1.77）。Brown 等[26]對性別與 P2Y12 受體拮抗劑預后關系進行分析時發現，與CLO相比，PRA可顯著降低男性患者主要不良心血管事件的發生率（RR=0.84，95%CI：0.73～0.97，P=0.02）。因此，PRA 臨床使用時應注意其出血風險，減少大出血或復發性血栓等問題的發生。

2 TICA

作為首個非噻吩并吡啶類ADP-P2Y12受體拮抗劑，TICA最早于2010年12月在歐洲獲得批準上市，并于2011年7月在美國獲FDA批準上市[27]。TICA不僅可以快速抑制血小板聚集，而且可以長期使用以實現對冠狀動脈硬化患者的二級預防[28]。與CLO或PRA不同，TICA不需要經過生物轉化，可直接作用于P2Y12受體，而且其與P2Y12受體的結合屬于可逆結合，因此每日需要服用2次。歐洲藥品管理局推薦，ACS患者服用TICA負荷劑量180mg，維持劑量90mg/d或2次/d可以達到預期抗血小板聚集作用，但是如果需要長期治療，建議將維持劑量減小到60mg/d或2次/d。藥代動力學研究發現，TICA口服后吸收迅速，隨后在CYP3A4/A5的作用下代謝為活性代謝物AR-C124910XX，其暴露量大約是母藥的30%～40%，兩者Tmax分別為1.3～2h和1.5～3h，T1/2分別為 7.7～13.1h 和 7.5～12.4h[29-30]。TICA服用后約58%經糞便排泄，27%經尿液排泄，而且尿液中的TICA原型和AR-C124910XX含量＜0.05%，因此認為TICA主要經糞便排泄，而AR-C124910XX主要通過膽汁排泄[31]。研究發現，食物對TICA的藥動藥效沒有影響，因此在服用TICA時，可以不考慮飲食狀況[32]。但是因為TICA是CYP3A和P-gp的底物和抑制劑，所以不建議其與CYP3A/P-gp誘導劑聯用[33-35]，且禁止與CYP3A4強效抑制劑聯用[36-37]。

TICA因起效快、療效強、藥效撤銷快等優點得到了各類指南的推薦，但是其療效卻一直存在爭議。Wang等[38]進行Meta分析時發現，TICA與CLO的療效、安全性相近，出血率、心肌梗死和腦卒中發生率之間無統計學差異，但是TICA組患者發生氣喘的概率較高（OR=1.87，95%CI：1.70～2.05，P＜0.00001）。Yang 等[39]將 120 例急性心肌梗死患者隨機分成對照組（CLO+ASP，60例）和實驗組（TICA+ASP，60例）。研究結果顯示，兩組間5μmol/L ADP誘導的血小板聚集率＞50%的事件發生率無統計學差異（χ2=0.076，P=0.783），但是主要不良心血管事件的發生率存在差異（χ2=4.183，P=0.041）。DAPT 是目前ACS或PCI術患者的治療基石，雖然聯用可以有效減少主要不良心血管事件的發生，但是同時又存在出血風險增加的問題[40]。Takahash等[41]回顧性分析了3 576例行多支血管PCI治療的患者，其中1 802例為實驗組（DAPT治療1個月后，TICA單藥治療23個月），1 774例為對照組（DAPT治療12個月后，ASP單藥治療12個月），結果發現，出血學術研究協會（bleeding academic research consortium，BARC）定義的3級或5級出血事件無統計學差異（HR=0.92，95%CI：0.61～1.39，P=0.754），因此對于多支血管PCI治療的患者而言，DAPT治療1個月后進行TICA長期治療，可以減少出血風險，但是該研究僅考慮了出血風險，沒有具體分析療效差異，所以關于TICA的DAPT方案的具體給藥時間，還需進一步深入分析。同樣，Mehran等[42]也發現，與一直進行DAPT治療的患者相比，DAPT治療3個月后進行TICA單藥治療的患者，出血事件的發生率明顯降低（7.1%∶4.0%；HR=0.56，95%CI：0.45～0.68，P＜0.001），此外，兩組比較還發現二級復合終點事件無統計學差異（3.9%∶3.9%；HR=0.99，95%CI：0.78～1.25，P＜0.001）。所以，TICA和ASP進行DAPT治療時，可以考慮短期治療后，改用TICA單藥治療，以減少因ASP引起的出血，但是DAPT的具體治療時間，以及進行TICA單藥治療的具體效益還需要更詳細的研究。研究顯示，有心房顫動、心肌梗死后壁膜血栓形成以及靜脈血栓栓塞病史的患者在進行DAPT治療時需要合用抗凝劑[43-44]。DAPT合用口服抗凝劑被稱作三聯抗血栓治療（triple antithrombotic therapy，TT）是上述患者的標準治療方案，已有研究發現，ASP+CLO+抗凝劑的TT，其出血風險率大約是DAPT或單獨使用抗凝劑治療時的4倍，而ASP+PRA+抗凝劑的TT比ASP+CLO+抗凝劑顯著增加出血并發癥[45]。Fu等[44]對152例PCI術后出院的患者進行TT，其中CLO組125例，TICA組27例，結果顯示TT治療時，CLO和TICA的出血和缺血風險比相似，但是TICA和抗凝劑合用時會增加凈不良臨床事件的發生率（OR=1.13，95%CI：1.38～2.11，P=0.02），應引起注意。Waldmann等[46]報道發現，一例75歲的女性患者因使用TICA出現無明顯心力衰竭情況的呼吸急促和明顯的竇性心律失常。該病例提示TICA可誘發嚴重的緩慢性心律失常。因此，電生理學家應該注意TICA可能引起竇房結功能障礙和房室傳導阻滯。Brown等[26]對性別與P2Y12受體拮抗劑預后關系進行分析時發現，與CLO相比，無論男性（男性：RR=0.85，95%CI：0.77～0.94，P=0.001）或女性（RR=0.84，95%CI：0.73～0.97，P=0.02）TICA 均可降低主要不良心血管事件的發生率。但研究發現，TICA與非冠狀動脈旁路支架相關的出血有關。

3 坎格瑞洛（cangrelor，CAN）

作為首個可以靜脈注射給藥的可逆型非噻吩并吡啶類P2Y12血小板受體拮抗劑，CAN已被藥品監管部門批準，且其使用得到了歐洲心臟病學會指南Ⅱb類推薦[47]。CAN不需要生物代謝轉化，本身即可發生快速且直接的抗血小板聚集作用[48]。CAN靜脈給藥的推薦劑量為首劑量靜脈注射30μg/kg，隨后至少2h內持續輸注4μg/（kg·min），給藥2min即達到最大血藥濃度[48]，平均消除半衰期為3.71min[49]，血漿蛋白結合率高達97%～98%[50]。給藥期間，抗血小板聚集作用可以一直維持，約80%的患者血小板聚集水平在停藥1h內恢復，90%的患者在1.5h內恢復[49]。CAN的藥代動力學不受性別、肝腎功能的影響，因此不需要對劑量作出調整。Eisen等[51]發現，與CLO相比，CAN可以減少既往性心肌梗死患者的復合終點事件，同時不會出現嚴重出血問題。雖然CAN起效快、療效強、藥效撤銷快，而且靜脈給藥的方式非常適合不能正常口服的患者，但是現有的臨床研究并沒有發現其超越了常規的抗血小板治療方案，因此，在未來，還需要更多的研究去發現CAN特有的優勢。

4 依諾格雷（elinogrel，ELI）

ELI是唯一兼有口服和靜脈給藥兩種方式的P2Y12受體拮抗劑，具有選擇性、競爭性和可逆性特點。同樣ELI不需要代謝激活，可直接發揮抗血小板聚集作用。臨床前和早期臨床試驗表明，ELI起效快、療效強，且與其他幾種P2Y12受體抑制劑相比，沒有藥物相互作用和基因修飾影響[52-53]。但是一項2期臨床試驗發現，患者服用ELI后，心肌梗死合并出血的溶栓作用增加（HR=1.98，95%CI：1.10～3.57）[54]，雖然圍手術期內心肌梗死的發生率并不顯著（OR=1.59，95%CI：0.79～3.48），但呼吸困難的發生率卻顯著增加（ELI12.3%比CLO 3.8%），轉氨酶也升高（ELI 4.4%比CLO 1.0%）[55]。使用ELI后，患者會出現劑量依賴型出血事件。目前，已停止對ELI的臨床研究[55-56]。

5 總結

目前常見的抗血小板治療藥物有血栓素A2抑制劑（ASP）、P2Y12受體拮抗劑（CLO 和 TICA）、GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑（阿西單抗和替羅非班）和磷酸二酯酶抑制劑（雙嘧達莫和西洛他唑），但是P2Y12受體拮抗劑由于其療效確切、作用強等優點，在臨床上應用廣泛。現階段，臨床常使用的P2Y12受體拮抗劑主要有CLO、PRA、TICA和CAN，表1簡單地比較了4種藥物與受體的結合方式、給藥方式和藥代動力學常見參數區別。CLO作為早期的P2Y12受體拮抗劑，其臨床適應證較廣泛，禁忌證相對較少，目前仍然是指南的1A類推薦[60]，但是CLO起效慢、藥效撤銷時間長，且易受CYP2C19基因型以及CYP450誘導劑或抑制劑的影響，部分患者會出現CLO抵抗現象。與CLO相比，新型P2Y12受體拮抗劑起效更快、療效更強、更一致。但是，并不是所有服用新型P2Y12受體拮抗劑的患者均能達到預期抗血小板作用，部分患者仍然存在血小板抑制不佳的情況[61-62]。研究發現中國人PRA活性代謝物的暴露量更高，對血小板聚集的抑制作用更強[18-19]，因此，中國人可以適量減少PRA的用量。此外使用PRA時可能會出現皮疹等問題，需要引起注意。TICA治療時，除出血風險高外，還有哮喘、心率過緩等不良反應。

表1 4種藥物與受體的結合方式、給藥方式和藥代動力學參數比較

綜上所述，臨床使用P2Y12受體拮抗劑時應該根據患者具體情況具體分析，制定出個體化的治療方案，最大程度發揮各類P2Y12受體拮抗劑的療效優勢，使患者受益。