龍琥醒腦顆粒治療重型顱腦損傷的療效及對血清TNF-α、IL-6的影響*

曾勁松 羅 剛 張占偉 余文運 唐 寧 喻堅柏

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

重型顱腦損傷（sTBI）是顱腦創(chuàng)傷中的嚴(yán)重類型，具有死亡率高和致殘率高的特點。sTBI急性期常伴有嚴(yán)重的腦水腫和顱內(nèi)高壓，由此引發(fā)的腦灌注不足、能量代謝障礙、鈣離子超載、失控性炎癥反應(yīng)等繼發(fā)性病理改變，是影響患者預(yù)后的重要因素［1］。臨床實踐證明，單純西醫(yī)脫水降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)等治療往往難以有效控制繼發(fā)性腦損傷［2］。近年來，中醫(yī)藥被證實可以降低sTBI患者死亡率和傷殘率，成為顱腦損傷救治中重要的探索方向［3］。sTBI屬于中醫(yī)學(xué)“腦傷重癥”的范疇，血瘀是其核心病機［4］。近年研究表明，血瘀證的現(xiàn)代病理機制與炎癥反應(yīng)過程關(guān)系密切，炎癥反應(yīng)從側(cè)面揭示了血瘀證的病理實質(zhì)［5-6］。基于此，針對sTBI的核心病機，檢測血清炎癥因子的含量變化，可能為中醫(yī)藥治療sTBI的療效和作用機制提供更客觀的依據(jù)。龍琥醒腦顆粒是由本文通信作者喻堅柏教授從清代《醫(yī)林改錯》中的“通竅活血湯”加減而成，多年用于臨床治療腦血管疾病及顱腦損傷等疾病均獲良好療效［7-8］。本研究采用龍琥醒腦顆粒干預(yù)治療sTBI急性期患者，通過監(jiān)測格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評分、顱內(nèi)壓、腦損傷灶及其周圍水腫帶改變評定臨床療效；同步檢測患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的含量擬初步探討炎癥反應(yīng)與sTBI繼發(fā)性病理改變及預(yù)后的相關(guān)性及龍琥醒腦顆粒的作用機制，旨在為sTBI救治探索有效的方藥，并豐富中醫(yī)藥在療效判定及作用機制方面的現(xiàn)代生物學(xué)內(nèi)涵。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 sTBI診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《王忠誠神經(jīng)外科學(xué)》［9］第2版標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候診斷參照《中醫(yī)病癥診療常規(guī)》［10］中瘀阻清竅證的標(biāo)準(zhǔn)擬定。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡15～70歲；有明確外傷史，傷時無重要臟器合并傷及軀干四肢骨折；中醫(yī)證候診斷為瘀阻清竅證；傷后12 h內(nèi)入院；入院時已行CT掃描異常（顱內(nèi)血腫，腦挫裂傷和基底池受壓）；患者或家屬知情同意并簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近半年內(nèi)有嚴(yán)重創(chuàng)傷、腦血管意外或重大手術(shù)者；由于醉酒、吸毒、服藥等致傷者；傷前肢體、智力、五官殘疾者；有明確精神障礙者；懷孕及哺乳期婦女；嚴(yán)重心、肝、腎等臟器病變者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：傷后14 d內(nèi)死亡或出院者；出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍需要禁食患者；入院后發(fā)現(xiàn)凝血機制障礙者。

1.2 臨床資料 選取2018年1月至2019年3月湖南中醫(yī)藥大學(xué)附一院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護病房的住院患者62例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組32例和對照組30例、兩組年齡，受傷時間、GCS評分、受傷原因、是否手術(shù)等臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 兩組均予以止血、脫水降顱壓、神經(jīng)保護、抗感染、防應(yīng)激性潰瘍、維持水/電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，住院過程中有手術(shù)指征的患者及時手術(shù)治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予龍琥醒腦顆粒鼻飼，龍琥醒腦顆粒購于湖南中醫(yī)藥大學(xué)附一院。藥方組成：黃芪、桃仁、當(dāng)歸、川芎、赤芍、炒地龍、琥珀、三七、大黃、冰片等，上方參照2016版《湖南省醫(yī)療機構(gòu)制劑規(guī)范》由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科制劑室制成顆粒劑型（湘藥制字Z20070271），生產(chǎn)批號：20170703，規(guī)格為每包10 g，每袋6包。入院后或手術(shù)后能聽見胃腸蠕動音（24 h左右）置入鼻飼管，每次1包，用溫水50 mL沖兌后鼻飼，每日2次，連服14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）GCS評分。根據(jù)國際GCS評分標(biāo)準(zhǔn)（E3V4M5=15分）評定，于治療后3、7、14 d記錄，評分時避免鎮(zhèn)靜藥物的影響。2）顱內(nèi)壓監(jiān)測。治療后3、7、14 d根據(jù)有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測結(jié)果或腰椎穿刺記錄患者顱內(nèi)壓數(shù)值。3）腦損傷區(qū)及水腫帶縮小消失率。兩組患者于治療后3、7、14 d各行1次頭顱CT檢查，根據(jù)多田公式測量腦損傷灶及周圍腦水腫帶的體積。縮小消失率的計算方法：（原有體積-現(xiàn)有體積）/原有體積×100%。4）血清TNF-α、IL-6含量。兩組患者均于治療后1、3、7、14 d清晨行外周靜脈采血2 mL，離心后將血清保存于-20℃的冰箱。采用相應(yīng)ELISA試劑盒檢測，嚴(yán)格按試劑盒說明操作。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國際通GCS評分及《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》［11］擬訂。顯效：GCS評分提高5分以上、顱內(nèi)壓正常、CT示腦損傷區(qū)及水腫帶體積縮小消失率達(dá)≥75%。有效：GCS評分提高3～4分、顱內(nèi)壓正常、CT示腦損傷區(qū)及水腫帶縮小消失率≥50%，＜75%。進步：GCS評分提高1～2分、顱內(nèi)壓較前下降、CT示腦損傷區(qū)及水腫帶縮小消失率為≥25%，＜50%。無效：GCS評分無提高，甚至降低，顱內(nèi)壓無下降甚至增高、CT示腦損傷區(qū)及水腫帶縮小消失率為0～25%，患者死亡。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0 for Windows軟件包處理數(shù)據(jù)。計量資料以（）表示，兩組間比較用成組t檢驗，同組治療前后比較用配對t檢驗；率的比較用χ2檢驗；等級資料用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后GCS評分比較 見表2。兩組患者第3日GCS評分最低，7、14 d后，觀察組GCS評分明顯高于對照組（P＜0.05或P＜0.01）；以GCS評分小于等于8分為昏迷的判定標(biāo)準(zhǔn)，提示龍琥醒腦顆粒可明顯縮短sTBI患者的昏迷時間。

表2 兩組治療前后GCS評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后GCS評分比較（分，±s）

與對照組同期比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。下同

組別觀察組對照組n 32 30治療前6.25±1.36 6.32±1.43第3天6.92±1.30 6.08±1.96第7天7.66±1.45△6.60±1.78第14天9.76±1.76△△7.54±1.92

2.2 兩組治療前后顱內(nèi)壓比較 見表3。兩組患者第3日顱內(nèi)壓最高（與腦水腫高峰期吻合），第7日及14天觀察組顱內(nèi)壓顯著低于對照組（P＜0.05或P＜0.01）。

2.3 兩組治療前后腦損傷灶及水腫帶縮小消失率比較 見表4。兩組患者第3日腦損傷區(qū)及水腫帶縮小消失率最低，第7日及第14日觀察組腦損傷區(qū)及水腫帶縮小消失率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后顱內(nèi)壓比較（mmHg，±s）

表3 兩組治療前后顱內(nèi)壓比較（mmHg，±s）

組別觀察組對照組n 32 30治療前29.86±11.36 29.32±10.48第3天30.72±11.28 33.23±10.44第7天25.19±10.13△31.32±11.35第14天22.16±7.79△△28.03±10.93

表4 兩組治療前后腦損傷灶及水腫帶縮小消失率比較（%，±s）

表4 兩組治療前后腦損傷灶及水腫帶縮小消失率比較（%，±s）

組別觀察組對照組n 32 30第3天40.60±12.28 36.50±13.88第7天59.80±15.89△40.20±13.25第14天78.60±10.38△48.90±8.86

2.4 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6含量比較 見表5。兩組患者血清TNF-α、IL-6的含量均于第3天達(dá)高峰，第7天均明顯下降（P＜0.05或P＜0.01）；第7天、14天觀察組含量明顯低于對照組（P＜0.01）；二者含量與GCS評分、水腫高峰期相吻合，提示其可反應(yīng)sTBI患者意識障礙及腦水腫嚴(yán)重程度。

表5 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α含量比較（pg/mL，±s）

表5 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α含量比較（pg/mL，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，*P＜0.01

組別觀察組（n=32）對照組（n=30）時間治療前第3天第7天第14天治療前第3天第7天第14天IL-6 38.70±5.63 68.32±7.82**46.10±6.27*△△36.21±2.51**△△38.51±6.12 72.84±7.56**69.82±5.03**54.30±6.43*TNF-α 152.48±8.86 302.14±13.26**205.15±9.34**△△156.88±8.28**△△150.55±4.49 310.56±11.29**298.35±8.47**254.38±8.22**

2.5 兩組臨床療效比較 見表6。治療14 d后，觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表6 兩組臨床療效比較（n）

3 討 論

sTBI后出現(xiàn)的鈣離子超載、氧自由基損傷、興奮性氨基酸的毒性、瀑布型炎癥反應(yīng)等繼發(fā)性的病理改變是影響患者預(yù)后的重要因素。研究表明，sTBI急性期腦組織受損誘發(fā)各種刺激免疫系統(tǒng)的抗原產(chǎn)生，大量炎性細(xì)胞被激活，引起強烈的免疫應(yīng)答過程，TNF-α、IL-6等炎癥因子過量產(chǎn)生，通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答過程，誘發(fā)瀑布型炎癥反應(yīng)，加重繼發(fā)性腦損傷［12-13］。然而，由于炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性，炎癥因子的變化究竟與sTBI后的繼發(fā)性病理改變及預(yù)后有何種關(guān)系目前仍不確定，且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中尚無有效藥物及措施對此進行干預(yù)。本研究通過檢測代表性促炎因子TNF-α、IL-6的水平，初步探討炎癥因子與sTBI患者病情發(fā)展和預(yù)后的相關(guān)性；研究結(jié)果顯示，兩組患者在第3天血清TNF-α、IL-6的含量均達(dá)高峰，第7天起二者含量均下降，這與腦水腫高峰期基本吻合，提示TNF-α、IL-6可作為sTBI病情嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)。這與前期相關(guān)研究結(jié)果一致［14-15］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦為元神之所居，清竅之所在，驟然的外力使腦髓損傷，腦絡(luò)受損，血溢脈外，血溢不暢則瘀；瘀積腦府，蒙蔽清竅，元神失用而神志昏憒；瘀阻肺絡(luò)，阻滯氣機，使肺“通調(diào)水道、主治節(jié)、朝百脈”的功能出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致瘀血、水飲等病變加重。可見，血瘀證是sTBI的核心病機，血瘀產(chǎn)生痰濕、水飲、毒聚等繼發(fā)性病理改變。近年來，大量實驗研究發(fā)現(xiàn)血瘀證與炎癥過程有著密切的關(guān)系，活血化瘀法在各種炎癥的治療中發(fā)揮著重要的作用［5-6］。龍琥醒腦顆粒劑由王清任《醫(yī)林改錯》的“通竅活血湯”加減而成。該方以黃芪大補脾胃之氣，令氣旺則血行，為君藥；當(dāng)歸尾、川芎、赤芍、桃仁活血化瘀，三七祛瘀生新、止血不留瘀，共為臣藥；琥珀鎮(zhèn)驚安神、利水消腫，地龍協(xié)同琥珀息風(fēng)止痙、平肝潛陽，大黃清熱解毒、通腑泄熱，與黃芪合用，調(diào)脾胃之升降，理寒熱之錯雜，共為佐藥；冰片芳香走竄、醒腦開竅，諸藥借其氣上升頭面活血化瘀。全方共奏活血止血、利水消腫、鎮(zhèn)驚潛陽、開竅醒腦之功，對證sTBI的核心病機。本研究立足于sTBI血瘀證的核心病機，結(jié)合血瘀證與炎癥反應(yīng)的相關(guān)性，在探討龍琥醒腦顆粒干預(yù)治療sTBI的療效同時，初步探討其對炎癥因子TNF-α、IL-6含量的影響。結(jié)果顯示：龍琥醒腦顆粒可明顯降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫、提高患者GCS評分，從而提高臨床療效；兩組患者血清TNF-α、IL-6含量在第3日均達(dá)到峰值，與腦水腫峰值吻合，提示TNF-α、IL-6含量可反應(yīng)sTBI患者的腦水腫嚴(yán)重程度；治療7天后觀察組患者血清TNF-α、IL-6含量明顯低于對照組，治療14 d后觀察組TNF-α、IL-6含量與第1日無顯著差異，而對照組仍明顯增高；提示龍琥醒腦顆粒可明顯降低sTBI患者血清TNF-α、IL-6水平，推測抑制過度炎癥反應(yīng)是龍琥醒腦顆粒發(fā)揮腦保護作用的機制之一。

然而，有關(guān)炎性因子與sTBI繼發(fā)性腦損傷的報道盡管為數(shù)不少，但尚缺乏敏感性和特異性均有共識的炎性因子標(biāo)志物，且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無特異性干預(yù)藥物［16］。中醫(yī)藥在sTBI急性期的應(yīng)用亦缺乏大樣本多中心的臨床試驗，本研究受樣本量限制及龍琥醒腦顆粒復(fù)雜有效成分的影響，其具體作用靶點和機制等亦需進一步研究探討。