丁苯酞對老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清神經營養因子及認知功能的影響

張雪 張盼盼 余華麗 邵東風 戈艷蕾 李真真 李文強 王玲 王袁 付愛雙 王紅陽

(華北理工大學附屬醫院呼吸科，河北 唐山 063000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是指睡眠過程中反復出現呼吸暫停、低通氣，嚴重影響患者各重要臟器的功能，尤其是對腦功能的損害最為突出，認知功能障礙是其神經系統受損的主要表現之一〔1,2〕。OSAHS導致神經認知功能障礙的主要機制為炎性反應系統的激活、凝血-抗凝失衡氧化應激及細胞凋亡等，其中氧化應激機制是最重要的機制，也是目前研究的熱點。研究表明〔3〕，氧化應激可導致神經營養因子(NF)大量應激性增殖，而NF是神經元生長及存活必需的肽類蛋白質，對神經干細胞的存活、分化、功能維持起重要作用。而其中腦源性神經營養因子(BDNF)、血清神經生長因子(NGF)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)與OSAHS患者認知功能障礙密切相關。丁苯酞(NBP)是人工合成的消旋正丁基苯酞，臨床研究〔4〕顯示：其具有較強的抗腦缺血作用，可作用于缺血性腦損傷的各個病理環節，減輕腦梗死后水腫，修復受損的血管內皮細胞及缺損的神經功能，發揮抗缺血性腦損傷、抑制氧化應激的作用，改善患者預后〔5,6〕。本研究主要針對NBP膠囊對改善OSAHS 患者神經營養因子的效果進行研究，從而進一步了解其對認知障礙的療效。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2016年1月至2019年1月在華北理工大學附屬醫院呼吸科經多導睡眠監測(PSG)及完成蒙特利爾認知評估量表(MoCA)確診的老年OSAHS伴認知功能障礙患者120例。根據隨機數字表法隨機分為NBP組40例、無創呼吸機(CPAP)組40例及NBP+CPAP組40例。3組患者性別、年齡、受教育年限、吸煙指數、飲酒指數差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)參照中華醫學會呼吸病學分會制定的OSAHS診斷指南(2011年修訂版)，每晚7 h的睡眠中，呼吸暫停低通氣指數(AHI)≥30次/h或≥5次/h；同時符合相關臨床癥狀，打鼾、白天嗜睡、睡眠中發生呼吸暫停、尿液增多等〔1〕。(2)認知障礙診斷標準：①認知功能下降，主訴或知情者報告認知損害；②日常基本能力正常，但使用復雜工具的日常能力有輕微損害；③排除已進展至癡呆階段。同時滿足上述3條，并通過可操作性的客觀指標予以量化。通過MoCA量表評估觀察隊列的認知功能，以明確認知障礙診斷〔7〕。(3)排除標準：①其他疾病引起的睡眠呼吸障礙者；②合并其他影響認知功能者；③患有癡呆、嚴重心腦血管疾病、腎臟疾病；支氣管哮喘、肺間質纖維化、肺栓塞、肺部及其他部位腫瘤史；③接受過干預認知功能藥物或常年酗酒及濫用毒麻藥品的患者；④存在溝通障礙者；⑤有應用CPAP及NBP的禁忌證。(5)本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2治療方案 NBP組給予口服NBP膠囊治療，2粒/次，3次/d，20 d為 1個療程，間隔10 d，共 3 個療程，共3個月，CPAP組給予持續氣道正壓通氣，按照美國睡眠醫學會整夜壓力滴定指南〔8〕進行CPAP 壓力滴定，調整至最佳壓力，治療時間每晚10點至次日6點，共3個月；NBP+CPAP組在CPAP基礎上給予口服NBP膠囊治療，2粒/次，3次/d，20 d為 1個療程，間隔10 d，共3個療程，共3個月。

1.3觀察指標

表1 各組一般資料比較

1.3.1認知功能評定 在治療前1 w及治療3個月后在醫生指導下完成MoCA量表認知功能測定。參照MoCA〔9〕標準評估 OSAHS 患者認知功能。MoCA包括執行與視空間功能、命名、注意力、語言表達、抽象思維、延遲回憶、定向力在內的7種認知功能區域；分值0～30分，<26分為認知障礙；該量表在視空間與執行功能、語言、定向力、記憶力、注意力及抽象力多領域對患者進行認知障礙評估，具有高度敏感性。

1.3.2神經功能評價 在兩組患者入院之后的第2天、治療后2 w、治療后6 w，由經過統一培訓，并且對該項試驗不知情的同一位神經內科醫生對入選病例根據美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔10〕評分及臨床癥狀判定臨床療效，評分減少>60%，癥狀顯著改善為顯效；評分減少 25%～60%，癥狀有所改善為有效；評分減少<25%，癥狀無改善或加重為無效。

1.3.3血清BDNF、NGF、NSE、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平檢測 入選病例于入院后次日(治療前)、治療3個月在PSG檢測后，空腹抽取靜脈血約5 ml，立即放入存有冰塊的容器里，30 min內離心(4℃，3 000 r/min，15 min)，分離血清置于-80℃冰箱內凍存待測。BDNF、NGF、SOD、MDA及NSE采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司和上海仁捷生物科技有限公司。所有檢驗操作按照試劑盒提示進行。具體步驟參照說明書。

1.4統計學處理 采用SPSS22.0軟件進行單因素方差分析、配對樣本t檢驗、Pearson相關分析。

2 結 果

2.13組OSAHS患者治療前后血清SOD、MDA水平的比較 3組治療前血清SOD、MDA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，3組治療后血清SOD水平均顯著升高，MDA水平顯著降低(P<0.05)；與NBP組比較，CAPA組及BNP+CPAP組治療后血清SOD水平顯著升高，MDA水平顯著降低(P<0.05)；與CAPA組比較，NBP+CPAP組治療后血清SOD水平顯著升高，MDA水平顯著降低(P<0.05)，見表2。

表2 3組治療前后血清SOD、MDA水平及MoCA、NIHSS評分比較

與治療前比較：1)P<0.05；與NBP組比較：2)P<0.05；與CPAP組比較：3)P<0.05；下表同

2.23組治療前后血清BDNF、NGF、NSE水平比較 3組治療前血清BDNF、NGF、NSE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，3組治療后BDNF、NGF顯著升高，NSE顯著下降(P<0.05)。與NBP組比較，CAPA組及NBP+CAPA組治療后BDNF、NGF顯著升高，NSE顯著下降(P<0.05)；與CAPA組比較，NBP+CPAP組治療后BDNF、NGF顯著升高，NSE顯著下降(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前、后血清BDNF、NGF、NSE水平的比較

2.33組治療前后MoCA及NIHSS評分比較 治療前3組MoCA及NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組治療后MoCA評分均顯著高于治療前(P<0.05)，NIHSS評分均顯著低于治療前(P<0.05)。與NBP組比較，CAPA組及NBP+CAPA組治療后MoCA評分顯著升高，NIHSS評分顯著降低(P<0.05)；NBP+CPAP組治療后MoCA評分顯著高于CAPA組(P<0.05)。見表2。

3 討 論

OSAHS是臨床常見病和多發病，是多種心腦血管疾病的獨立危險因素，夜間上氣道反復塌陷引起阻塞性通氣不足及呼吸暫停，引起低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠中斷，臨床上主要表現為低氧血癥、睡眠中斷、白天嗜睡、周期性呼吸等癥狀〔11，12〕。可造成全身各個系統的綜合性損傷。包括胃食管反流、心腦血管病、糖尿病、神經精神異常，嚴重影響患者的生活質量〔13，14〕。間歇低氧可以引起氧化應激及神經細胞凋亡，從而導致認知、學習及記憶功能障礙〔15～18〕。認知障礙主要表現在注意力、記憶力、判斷力及警惕性等方面〔19～22〕。目前針對OSAHS所致認知功能障礙最為主要的方法是CPAP。但在此基礎上聯合應用藥物治療是目前改善認知功能障礙的新熱點。神經營養因子是大腦神經元的均有營養保護作用，BDNF含量的變化可一定程度反映人的認知功能狀態〔23〕。NGF和BDNF對神經細胞的生存、生長和分化及損傷后的修復均具有促進作用，其水平降低可引起神經元的功能障礙，從而降低認知能力〔24，25〕。NBP軟膠囊屬于我國自行研制的一種新型藥物，將左旋芹菜甲素采取人工合成的方法制成，該藥物的結構單一安全，主要活性成分為 d1-3-正丁基苯酞，作用于缺血缺氧性損傷的多個環節，發揮作用〔26～28〕。該藥物還能夠在一定程度上提高OSAHS患者體內的神經營養因子水平。

本研究結果證實NBP能抑制OSAHS患者體內氧化應激、減輕炎癥反應；NBP軟膠囊與CAPA在抑制OSAHS患者體內氧化應激、炎癥反應上具有協同作用。且聯合應用NBP及CAPA效果較單一應用降低氧化應激效果更佳；NBP及CAPA均可改善OSAHS患者的認知障礙，且聯合應用NBP及CAPA效果較單一應用改善神經營養因子及認知功能效果更佳；NBP及CAPA可通過清除體內氧自由基、抑制炎癥反應，改善細胞代謝、保護神經細胞、修復缺損的神經功能，發揮神經系統的保護作用，進而改善OSAHS患者的認知功能障礙。本研究探討在常規綜合治療的基礎上，聯合應用NBP軟膠囊和CAPA輔助通氣對治療OSHAS患者血清神經營養因子和炎癥反應的影響，以期為臨床治療OSHAS提供一定的啟發。

綜上所述，OSHAS患者會出現血清神經營養因子含量減少，這一變化與其認知功能障礙相關。NBP能夠有效改善OSAHS患者的神經功能，其機制可能與神經營養因子水平的提高有關，為臨床診斷和治療OSAHS提供了新的方向。本研究屬小樣本病例研究，且未對研究對象進行隨訪，尚未對OSHAS患者治療后和長期預后神經營養因子水平做出研究。