CDK家族在結直腸癌中的研究進展

嚴雨姮 趙新瑞

【摘要】大量研究通過測定CDK家族與結直腸癌發生發展關系密切，現對CD1a在腫瘤中的表達及相關性研究進展進行綜述。

【關鍵詞】CDKs; CRC

【中圖分類號】R735.3

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-6851（2020）02-228-01

1?CDK1

CDK1在細胞周期中發揮至關重要的作用。Sung等對164例原發性結腸癌標本進行CDK1免疫反應性分析，證實CRC中CDK1的核質比≥1.5為獨立危險因素[1]。Gan等提出過表達的CDK1可通過與iASPP蛋白相互作用啟動P53介導的細胞凋亡途徑，進而影響結腸癌細胞的增殖和凋亡[2]。故CDK1是細胞周期G2-M檢查點的關鍵調節因子，可作為CRC治療的新的靶點。

2?CDK 2

CDK2又稱為CDKN2或P33，CDK2-cyclin A復合物可通過DC6和E2F1的磷酸化促進S期終止。Pan等發現結腸癌中cyclin A和CDK2陽性表達率明顯升高，其表達水平與結直腸癌的分化、浸潤深度及淋巴結轉移有相關性[3]。NU2058和SU9516均是CDK2的選擇性抑制劑，選擇性抑制CDK2的活性，抑制結直腸癌細胞的增殖。

3?CDK 4/6

CDK4和CDK6密切相關，可與cyclin D結合形成CDK4/6-cyclinD復合物誘導細胞周期的G1-S期轉換。該復合物可激活視網膜母細胞瘤蛋白（Rb），使其釋放E2F等與Rb結合的轉錄因子，從而加速細胞周期進程中各基因的表達。Zhang等證實CDK4在結直腸癌中過表達，陽性率高達65.0%[4]。Li等人通過敲除CDK6證實了CDK6低表達可明顯減少Rb磷酸化從而抑制CRC細胞的生長。同時，該實驗證實了CDK4、CDK6和CyclinD1、D2、D3在癌組織中過表達[5]，與先前結論相符。

4?CDK5

CDK5不被細胞周期蛋白激活且無調節細胞周期的功能，而是被P35和P39激活而發揮激酶活性。CDK5最初被認為是一種神經元特異性激酶，新近研究表明，CDK5參與非神經元細胞的正常生理和病理過程，在多種癌細胞中普遍失調，與癌癥的發生發展和預后密切相關[6]。Zhuang等人證明CDK5在CRC組織中的表達明顯升高，并與CRC的不良預后緊密關聯，同時提出CDK5可通過影響致癌信號通路ERK5-AP-1來調節結腸癌細胞的增殖和侵襲能力[7]。

5?CDK8

CDK8是G1期正調控因子，可通過與cyclin C，med12， med13作用調節基因轉錄的起始，使細胞周期通過G1/S點進入S期。研究表明，近60%CRC可見CDK8過表達[8]。CDK8過表達可以介導Wnt /β-catenin信號通路激活原癌基因，從而導致癌癥的發生。

6?CDK12

CDK12是一種調節轉錄和轉錄后過程的CDK，可與cyclin K結合，通過磷酸化修飾RNA pol II的C末端結構域（CTD）調節DNA損傷修復、mRNA剪接、細胞生長和分化過程。研究表明，CRC等多種癌癥中均可見CDK12基因突變及其產物過表達[9]。Dinaciclib（SCH727965）與TZH531均為CDK12抑制劑，可通過影響CDK12基因抑制腫瘤細胞增殖。

結論

CDK家族作為細胞周期的主要調控因子，參與多種細胞過程，與腫瘤的發生發展密切相關。

參考文獻：

[1]?Sung W W， et al. High nuclear/cytoplasmic ratio of Cdk1 expression predicts poor prognosis in colorectal cancer patients[J]. BMC Cancer， 2014， 14（1）：951.

[2]?Gan W， et al. CDK1 interacts with iASPP to regulate colorectal cancer cell proliferation through p53 pathway[J]. Oncotarget， 2017， 8（42）.

[3]?潘長海， 彭洪云. 周期素A和CDK2在結直腸癌中的表達及其臨床意義[J]. 江蘇醫藥， 2011， 37（13）：1568-1570.

[4]?Joshi K S， Rathos M J， Joshi R D， et al. In vitro antitumor properties of a novel cyclin-dependent kinase inhibitor， P276-00.?Mol Cancer Ther[J]. Molecular Cancer Therapeutics， 2007， 6（3）：918-925.

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[7]?A.S. Adler， et al. CDK8 maintains tumor dedifferentiation and embryonic stem cell pluripotency， Cancer. Research. 72 （2012） 2129-2139.

[8]?A.S. Adler， et al. CDK8 maintains tumor dedifferentiation and embryonic stem cell pluripotency， Cancer. Research. 72 （2012） 2129-2139.

[9]?He L， Lu， Na， Dai， Qinsheng， et al. Wogonin induced G1 cell cycle arrest by regulating Wnt/β-catenin signaling pathway and inactivating CDK8 in human colorectal cancer carcinoma cells[J]. Toxicology， 2013， 312（1）：36-47.