替羅非班治療不同類型缺血性腦卒中的研究進展

林傳行，黃德波

（賀州市人民醫院神經內科，廣西 賀州 542800）

腦卒中已成為我國第一致死病因，具有高發病率、復發率、致殘率及致死率的特點。短暫性腦缺血發作和輕型卒中患者的早期復發風險較高，即使接受規范的抗血小板治療，其每年復發率仍在6.3% 以上[1]；尤其是ABCD2 評分＞3 分的高危性短暫性腦缺血患者，其90 d 卒中發生率高達10% ～20%[2]，故高危性短暫性腦缺血是需要緊急干預的“卒中預警事件”。大部分急性腦梗死患者因各種原因不能得到及時、有效的治療或治療過程中常出現癥狀波動、病情進展等，如何減少缺血性腦卒中的復發及病情進展，提高療效是臨床上急需解決的問題。近年來，更多的學者從替羅非班治療急性冠脈綜合征的良好獲益中看到希望[3]，開展了相關研究，發現替羅非班治療缺血性腦血管病同樣獲益良好[4-5]。國內多個指南推薦對急性腦血管疾病使用替羅非班進行輔助性治療[6-8]。替羅非班可通過結合血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體而抑制血小板的聚集，血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路[9]，故此藥具有起效快、高效的特點，靜脈使用5 min 起效，達峰時間＜30 min，1 h內可達到穩定血藥濃度，其半衰期較短（1.4 ～1.8 h），與傳統抗血小板藥物相比，具備快速終止缺血性腦血管病復發、進展等優點，同時出血風險相對較低[10]。但目前臨床上對應用替羅非班治療缺血性腦卒中的效果仍未達成一致的結論，研究發現不同類型缺血性腦卒中使用替羅非班治療的獲益及安全性存在顯著差異，本文就替羅非班在不同類型腦卒中治療中應用的研究進展進行綜述，以期更好地指導臨床。

1 替羅非班在短暫性腦缺血發作（Transientisch emicattack,TIA）治療中的應用

目前治療TIA 仍以積極抗血小板為主，CHANCE研究中，高危風險TIA 患者予氯吡格雷+ 阿司匹林雙抗治療后，仍有7.4% 的患者進展為腦梗死，特別是頻發TIA 患者的效果可能更差[1], 臨床上TIA 患者在口服抗血小板藥物尚未達有效濃度時已轉變為腦梗死者不在少數，如何在發病早期快速、有效控制TIA的發作，減少向腦梗死轉化成為臨床亟待解決的問題。有學者[11-12]探索替羅非班聯合低分子肝素鈣治療TIA，發現對短期內反復發作TIA 的療效顯著，可顯著降低TIA 向腦梗死轉化的比例，這可能與替羅非班起效快有關；劉志強等[13]進一步探索，單純予替羅非班持續泵入24 h 后，繼而予氯吡格雷+ 阿司匹林雙抗治療TIA，發現較單純予氯吡格雷+ 阿司匹林雙抗更有效，可以明顯減少TIA 發作次數，降低轉化成腦梗死的風險，同時不增加出血風險。有學者認為對于存在高危風險或者頻發的TIA 患者早期使用替羅非班治療可能獲益更顯著。

2 替羅非班在溶栓時間窗內非大血管病變缺血性腦卒中治療中的應用

目前時間窗內急性缺血性腦卒中的溶栓藥物主要為阿替普酶，其存在靜脈溶栓血管再通率低、再閉塞率高的缺點[14]，并且溶栓本身可激活血小板[15]，誘發血小板聚集，容易誘發再堵塞，理論上靜脈溶栓后早期使用抗血小板藥物可能減少再閉塞的發生。有研究[16]在阿替普酶溶栓后立即予300 mg 阿司匹林抗血小板治療，但因出血風險大而停止，這可能與阿司匹林抗血小板的作用時間長、作用不可逆等因素有關。而Seitz 等[17]通過予小劑量阿替普酶（20 mg）聯合替羅非班治療時間窗內急性腦梗死，發現與未使用替羅非班的患者相比，使用替羅非班的患者治療后病灶體積更小，預后更好，同時并未增加癥狀性出血的發生率。Li 等[18]的研究顯示，在使用標準劑量阿替普酶（0.9 mg/kg）后立即予替羅非班靜脈持續泵入24 h 可改善7 d 美國國立衛生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale, NIHSS）評分、3 個月改良Rankin量表（Modified rankin scale, mRS）評分，且不會增加癥狀性顱內出血、系統性出血、死亡的發生風險。提示阿替普酶聯合替羅非班可能是安全有效的。替羅非班相對于傳統抗血小板藥物具有作用可逆、半衰期短等優勢，這可能是其出血風險相對更低的原因。《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管病中的臨床應用專家共識2019》推薦：溶栓后2 ～12 h 期間可使用替羅非班治療（Ⅱa 級推薦，C 級證據），因此對于溶栓后短時間內復發的急性腦梗死患者，使用替羅非班治療可獲益。

3 替羅非班在超時間窗非大血管病變缺血性腦卒中治療中的應用

對于超溶栓時間窗的非大血管病變缺血性腦卒中，按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]推薦，可常規予抗血小板治療，但很大一部分患者治療后神經功能缺失癥狀的改善不理想。近期研究發現在超時間窗的非大血管閉塞性腦梗死中使用替羅非班可改善患者的預后，安全性較高。Lin 等[4]通過納入25 例患者探索在超時間窗的（發病24 h 內）非大血管閉塞性腦梗死中使用替羅非班24 h，并序貫使用阿司匹林腸溶片和（或）氯吡格雷抗血小板的效果，結果提示替羅非班可改善7 d NIHSS 評分、3 個月mRS評分，且不會增加出血風險。也有研究[5,19]提示使用替羅非班治療急性腦梗死是安全的，出血風險未增加，但對神經功能并無良好的改善效果。筆者發現原因是其研究對象中未排除大血管閉塞患者，從而抵消了替羅非班治療非大動脈閉塞腦卒中帶來的可能獲益。Siebler 等[5]將超時間窗（發病3 ～22 h）的患者206例分為實驗組和對照組。實驗組替羅非班使用方法為按PRISM-PLUS 研究[20]推薦劑量，以負荷劑量（0.4 μg/kg·min）持續使用30 min（總劑量不超過1 mg），隨后靜脈泵入（0.1 μg/kg·min）維持48 h。對照組將生理鹽水作為安慰劑使用48 h（其余按標準治療），結果提示兩組的出血發生率無統計學差異，實驗組主要的不良反應為可逆性血小板減少，停藥后可以完全恢復，提示使用替羅非班是安全的。目前認為替羅非班在超時間窗的非大血管病變缺血性腦卒中治療中的應用是比較安全的，其可能具有改善神經功能缺失癥狀的作用，但仍需更多的大樣本隨機對照研究探討證實。

4 替羅非班在大血管病變缺血性腦卒中治療中的應用

研究表明，在對大血管病變缺血性腦卒中進行大血管病變急性期血管內治療（如支架取栓、急診血管成型、動脈瘤血管內治療等）時應用替羅非班的效果確切，但其安全性頗具爭議。國外研究[21-23]發現在血管內治療前應用替羅非班或者挽救性使用替羅非班，可以提高再通率，改善再灌注，且并未增加出血風險。陳旺等[24]回顧性分析了為時間窗內橋接取栓及超時間窗內符合取栓標準的患者聯合使用替羅非班（替羅非班使用劑量及方法：起始3 min 內靜脈推注劑量為10 μg/kg，之后以0.15 μg/kg/min 的速率維持滴注24 h）的安全性，結果顯示不會增加癥狀性顱內出血的風險。但也有較多研究得出相反結論，2013年Kellert 團隊[25]對血管內治療聯合替羅非班的研究中，為接受時間窗內橋接取栓或支架植入術且存在血管內皮損傷的患者聯用替羅非班至少12 h 后，患者的癥狀性顱內出血風險顯著增加，其預后未得到明顯改善。筆者在臨床實踐中也發現支架取栓術后聯合替羅非班治療24 h 可能會增加顱內出血風險，但癥狀性顱內出血與靜脈溶栓無顯著差異[26]。有Meta 分析[27]提示，替羅非班不會增加癥狀性顱內出血、系統性出血、死亡的發生風險，但亞組分析提示，動脈內給藥會增加致命性顱內出血的發生風險。故目前認為急性大動脈病變腦卒中血管內治療聯用替羅非班治療可能提高血管再通率，但安全性一直存在較大爭議，尚無相對統一的結論。《急性缺血性卒中血管內治療中國指南2018》中指出，從安全性方面考慮，可在緊急狀態下為急性缺血性卒中血管內治療圍手術期患者使用替羅非班( Ⅱb 級推薦，B 級證據）[28]。替羅非班目前在治療大血管病變缺血性腦卒中方面，多建議在動脈血管內治療相關緊急情況下使用，仍需通過進一步的大樣本隨機對照研究來探討其安全性。

5 替羅非班在進展性缺血性腦卒中治療中的應用

進展性缺血性腦卒中(Progressive ischemic stroke, PIS) 目前尚無統一的定義, 大部分研究者認為發病72 ～96 h 內歐洲卒中量表（European stroke scale, ESS）或者NIHSS 評分增加≥4 分為進展性腦卒中[29]。進展性腦卒中的傳統治療主要是予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，但治療效果有限[30]。近年來很多學者探索了替羅非班在進展性缺血性腦卒中治療中的應用。賀國華等[31]應用替羅非班治療進展性腦卒中的研究提示替羅非班注射液治療急性進展性腦梗死的整體療效不確定, 但對起初癥狀波動性患者有很好的療效, 且有良好的安全性。有研究提示，替羅非班對小動脈病變性進展性腦卒中的療效顯著，對大動脈病變性進展性腦卒中的療效較差。Philipps 等[32]發現聯合替羅非班未增加出血風險，而相較于小血管閉塞組患者，較大血管閉塞組患者的預后較好。這可能是因為小血管閉塞加重的因素主要為動脈透明變性、斑塊破裂、內皮功能異常[33]，而替羅非班起效快，能有效阻止纖維蛋白原與血小板表面的糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體結合，可以抑制血小板聚集的最終通路，同時對損傷的內皮有一定的修復作用，從而可防止血栓再發[34]。《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管病中的臨床應用專家共識2019》認為對于小動脈閉塞的進展性腦卒中患者，持續使用替羅非班至少24 h 是合理的[7]。

6 展望

相較于傳統抗血小板藥物，替羅非班具有明顯的治療優勢，但其療效及安全性尚未得到一致肯定。其對不同類型缺血性腦卒中的療效及應用安全性存在明顯差異, 對超時間窗非大血管病變缺血性腦卒中療效的爭議較大, 但安全性較高, 具備了進一步臨床研究的前提；治療大血管病變腦卒中的安全性不確定, 多建議在大動脈血管內治療相關緊急情況下使用。研究表明，其對于高風險或頻發性短暫性腦缺血發作、非大血管病變腦卒中溶栓后短時間內復發、小動脈閉塞的進展性腦卒中的療效及應用安全性均較為理想，但臨床證據等級較低。今后仍需要進行大量研究，進一步探索替羅非班在腦卒中治療中的應用，讓患者受益。