非HIV感染患者以肺部為主的播散性隱球菌病臨床特征分析

于麗俠 李明暉 阮永春 馬建永 曾敏

隱球菌是臨床上常見疾病。肺隱球菌病的臨床及肺部影像學(xué)表現(xiàn)很難與肺部腫瘤、機化性肺炎鑒別，易導(dǎo)致誤診誤治[1]。若宿主同時存在艾滋病、使用激素免疫抑制劑、器官移植等免疫缺陷情況，病變易播散至身體的任何部位，死亡風(fēng)險明顯增加[2]。因此，本文就非人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者播散性隱球菌病的臨床特征作一分析，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 一般情況 收集2013年1月至2018年12月在本院確診為隱球菌病且非HIV感染的23例患者的臨床資料，診斷符合《隱球菌感染診治專家共識》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)檢查陽性或無菌腔液、組織真菌培養(yǎng)陽性[3]。其中男 12 例，女 11 例；年齡 21～76（42.7±15.9）歲；有鴿接觸史8例；伴有一種或多種基礎(chǔ)疾病18例，包括肺部基礎(chǔ)疾病8例、慢性皮膚病6例、血液病2例、乙型肝炎（長期接受抗病毒治療）1例、腎移植術(shù)后（長期使用免疫抑制劑）1例。

1.2 臨床表現(xiàn) 23例播散性隱球菌病因病變累及部位不同，臨床表現(xiàn)各異。肺外常見累及部位包括顱內(nèi)8例（腦膜7例、腦實質(zhì)1例）、皮膚8例、血液1例、咽喉1例、肋骨1例、心臟1例、血液+顱內(nèi)1例、顱內(nèi)+皮膚1例、腰部+血液1例。累及顱內(nèi)患者大多以發(fā)熱伴頭痛起病；累及皮膚患者表現(xiàn)為濕疹、游走性皮膚結(jié)節(jié)等；累及心臟患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的心力衰竭和肺部感染；累及腰部患者以腰痛起病。

1.3 診斷方法 主要包括病理學(xué)檢查、微生物學(xué)檢查（包括腦脊液涂片或培養(yǎng)、血或組織培養(yǎng)）和血或腦隱球菌莢膜抗原檢查。14例病理學(xué)檢查陽性患者中，微生物學(xué)檢查陽性11例，血或腦脊液隱球菌莢膜抗原檢查陽性14例，見表1。

1.4 影像學(xué)表現(xiàn) 對23例肺隱球菌病患者進行胸部CT檢查，表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)3例（左肺1例、右肺2例），多發(fā)結(jié)節(jié)7例（雙肺均有），團塊或斑片影10例（雙肺均有）。合并隱球腦膜炎患者的頭顱MRI檢查缺乏特異性，可表現(xiàn)為腦缺血、腦梗死、輕度腦膜強化、腦實質(zhì)占位，甚至無異常改變。其他少見的影像學(xué)表現(xiàn)有腰大肌團片狀影、肋骨多發(fā)異常信號、咽部占位等。

1.5 治療及預(yù)后 23例患者中，單用藥物治療10例，手術(shù)聯(lián)合藥物治療13例。對于重癥隱球菌病患者，采用隱球菌腦膜炎的治療方案：先予兩性霉素B注射液（脂質(zhì)體或膽酸鹽）聯(lián)合氟胞嘧啶片，后予氟康唑膠囊序貫治療；對于術(shù)后確診的播散性隱球菌病患者，予氟康唑400mg/d，治療6個月～2年；對于累及顱內(nèi)患者，予腦室腹腔分流。本組患者中有6例死亡，1例為長期激素治療的播散性隱球菌病患者（累及肺、腦、血液），因并發(fā)腦疝死亡；1例為累及腦實質(zhì)的患者，術(shù)后病理確診，但因病情較重術(shù)后并發(fā)腦疝死亡；1例因敗血癥死亡（死亡后血培養(yǎng)報告隱球菌陽性）；1例因藥物不耐受停藥后病情惡化死亡；2例因早期誤診為結(jié)核，抗結(jié)核治療效果不佳，疾病晚期合并顱內(nèi)病變，經(jīng)腦脊液檢查確診，后因合并頑固性顱內(nèi)高壓死亡。

表1 23例播散性隱球菌病診斷方法、治療方法及預(yù)后（例）

2 討論

隱球菌孢子通過呼吸道或皮膚黏膜破損處侵入人體血行播散至其他臟器，是隱球菌感染的主要途徑。艾滋病患者和非艾滋病免疫缺陷患者（如器官移植、使用激素免疫抑制藥物、重要臟器功能障礙、嚴(yán)重糖尿病和先天性免疫功能缺陷）易發(fā)生全身播散，成為重癥患者[4]。本組18例患者存在一種或多種基礎(chǔ)疾病，包括肺部基礎(chǔ)疾病、慢性皮膚病、血液病、乙型肝炎、腎移植術(shù)后等；肺外常見的累及部位以顱內(nèi)（8例）、皮膚（8例）多見；死亡6例，與相關(guān)文獻報道的免疫缺陷合并隱球菌感染患者往往預(yù)后不良的結(jié)果一致[5]。

隱球菌病可發(fā)生在任何年齡段，以20～50歲較為多見。本組患者的平均年齡為42.7歲，與相關(guān)報道一致[6]。該病在世界各地均有發(fā)生，呈散發(fā)性分布[7]。臨床上多表現(xiàn)為亞急性或慢性疾病，偶爾為暴發(fā)性[8]。播散性隱球菌病的臨床表現(xiàn)與病變部位有關(guān)，累及肺部患者的常見癥狀是咳嗽、咳痰、胸痛等，多數(shù)患者為體檢發(fā)現(xiàn)肺部占位，早期易誤診漏診。病變累及顱內(nèi)患者早期可表現(xiàn)為間斷性頭痛、頭暈，后期可出現(xiàn)劇烈頭痛，甚至意識障礙，許多患者早期因頭痛輕微而未引起注意，到病情后期出現(xiàn)播散病灶才確診。累及皮膚患者可表現(xiàn)為皮膚反復(fù)發(fā)作的皮疹、潰瘍，無痛性結(jié)節(jié)等[9]。累及腰大肌患者可能表現(xiàn)為腰痛，本組1例患者早期自認(rèn)為腰肌勞損，后期出現(xiàn)發(fā)熱并行血培養(yǎng)確診為隱球菌病。本組肺部病變合并心臟病變的患者發(fā)病到確診時間可長達3年，臨床表現(xiàn)為反復(fù)的肺部感染和心力衰竭，病情逐漸加重，本院行心臟B超檢查考慮為心房黏液瘤而行手術(shù)切除，術(shù)后病理學(xué)檢查診斷為隱球菌病。累及咽喉部患者可出現(xiàn)急性聲音嘶啞，本組1例患者急性聲音嘶啞，咽部CT檢查提示占位性病變而行手術(shù)治療，術(shù)后病理學(xué)檢查診斷為隱球菌??；再行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，術(shù)后繼續(xù)予氟康唑治療，2個月后復(fù)查肺部病變明顯縮小。

以肺部為主的播散性隱球菌病，影像學(xué)檢查缺乏特異性[10]。該病的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，以結(jié)節(jié)或團塊狀影較多見，可以是單個或多個，也可以是單側(cè)或雙側(cè)，常位于胸膜下，結(jié)節(jié)大小不一，邊界或清楚銳利或呈模糊暈輪狀，可有小毛刺或空洞形成，空洞內(nèi)壁一般較光滑，但周圍衛(wèi)星灶不明顯，增強后可出現(xiàn)均勻的強化。相關(guān)文獻報道隱球菌病影像學(xué)表現(xiàn)伴有毛刺、血管集束征及胸膜牽拉征的比例為59.2%，易誤診為肺癌[11]。間質(zhì)性改變可表現(xiàn)為毛玻璃或微小結(jié)節(jié)，與粟粒性肺結(jié)核相似，易誤診。若有肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大，與淋巴結(jié)結(jié)核相似，但一般鈣化不明顯[12]。肺穿刺活檢是確診肺隱球菌病的常用方法[13]，如果病灶以外側(cè)肺野分布為主，操作成功率較高。但是如果影像學(xué)檢查表現(xiàn)為多結(jié)節(jié)、團塊影及斑片影，則很難與肺結(jié)核、肺癌等鑒別，易致誤診、漏診。因此，對于肺部多發(fā)結(jié)節(jié)及難治性肺炎，可進行隱球菌莢膜抗原檢測或肺穿刺病理學(xué)檢查[14]。對于難治的皮膚病變，可采用皮膚活檢聯(lián)合組織培養(yǎng)，以增加陽性檢出率[15]。診斷隱球菌腦膜炎時，行腦脊液常規(guī)、生化及隱球菌莢膜抗原檢測。本研究有13例患者接受手術(shù)治療，如在疾病早期進行隱球菌莢膜抗原檢測可能早期診斷，減少手術(shù)或穿刺活檢的創(chuàng)傷，可能減輕疾病嚴(yán)重程度，降低死亡風(fēng)險[16]。

隱球菌感染易累及肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)臟等器官，當(dāng)宿主抵抗力下降時可經(jīng)血循環(huán)播散至全身，發(fā)病急、病情重，易誤診漏診，患者死亡率高[17]。本組有18例患者在早期誤診，其中死亡6例。對于重癥肺隱球菌病或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者，采用中樞感染處理方案進行治療，先予兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶，后續(xù)貫氟康唑治療，療程12～18個月[18]。肺隱球菌病患者手術(shù)后，若免疫功能正常、無臨床癥狀、病灶已切除，血清學(xué)和影像學(xué)檢查均無異常，也無肺外感染的跡象，指南推薦可不予抗真菌治療。本組5例患者術(shù)后3個月出現(xiàn)呼吸道癥狀，經(jīng)抗原檢測和影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新病灶，經(jīng)氟康唑治療后好轉(zhuǎn)，考慮復(fù)發(fā)的可能性較大。鑒于病灶情況及手術(shù)操作方式不同，術(shù)后抗真菌治療對術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防可能是有益的。

綜上所述，非HIV感染患者以肺部為主的播散性隱球菌病病變主要累及顱內(nèi)、皮膚和血液，因病變累及部位不同而臨床表現(xiàn)各異，影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性。