神經(jīng)節(jié)細胞減少癥的研究進展

潘治平 沈鋒 徐燁 崔焌輝

腸神經(jīng)支配障礙表現(xiàn)為腸神經(jīng)系統(tǒng)的一系列畸形，包括腸神經(jīng)元發(fā)育不良、先天性巨結(jié)腸（hirschsprung’s disease，HD）、神經(jīng)節(jié)細胞減少癥（hypoganglionosis，HG）和神經(jīng)節(jié)細胞瘤病[1]。雖然類型不同，其組織病理學特征也有所不同，但主要臨床表現(xiàn)相似，其中以慢性便秘或假性梗阻最為常見[2]。HG是一種獨特且罕見的疾病，僅占所有先天性腸道神經(jīng)系統(tǒng)疾病的3%～5%，相關(guān)文獻報道較少[3]。因此，本文就HG的分類、診斷、鑒別診斷和治療作一綜述。

1 HG分類

1.1 先天性與獲得性 HD、先天性HG和獲得性HG的臨床及組織病理學特征不同，見表1[4-5]。

表1 HD、先天性HG和獲得性HG的臨床及組織病理學特征

先天性HG患者在出生時神經(jīng)節(jié)細胞的數(shù)量和大小均較正常新生兒明顯減小，隨著時間的推移，神經(jīng)節(jié)細胞有增大趨勢，但數(shù)量并不增加，因此腸道運動障礙未能得到有效改善。該病常發(fā)生于新生兒期或嬰兒期，臨床表現(xiàn)與HD相關(guān)表現(xiàn)相似，兩者區(qū)別在于先天性HG患者的直腸活檢組織中存在神經(jīng)節(jié)細胞。其中急慢性便秘、腹脹和小腸結(jié)腸炎是先天性HG公認的臨床表現(xiàn)[6]。獲得性HG非常罕見。日本一項10年（2001-2010年）調(diào)查中僅確診了9例患者，僅占該研究中所有HG患者的2.5%[7]。這9例患者主要因頑固性便秘或假性梗阻選擇手術(shù)后確診，組織學表現(xiàn)為神經(jīng)節(jié)細胞變性和膠質(zhì)增生。

先天性HG與獲得性HG患者的神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量、奧厄巴赫氏神經(jīng)叢大小均存在明顯差異，而Hu C/D和CD56的免疫組化染色可用于診斷與區(qū)分。Yoshimaru等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Hu C/D染色可用于測定獲得性HG中神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量、殘留變性神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量的變化；CD56染色可用于識別保留的奧厄巴赫氏神經(jīng)叢，但在先天性HG中，其與肌層的邊界很難確定。

目前關(guān)于先天性HG的病因尚不清楚。雖然它在臨床及組織病理學特征上與HD相似，但其遺傳因素、家族史的影響并不明顯，因此無HD易感基因（如RET）突變的報道。Faussonepellegrini等[8]提出獲得性HG的細胞結(jié)構(gòu)重塑理論，認為炎癥浸潤引起的神經(jīng)節(jié)細胞破壞會引起黏膜肌層和固有肌層的肥大反應(yīng)，可能的病因包括缺血、病毒感染（包括EB病毒、巨細胞病毒或水痘帶狀皰疹病毒）、多發(fā)性硬化癥、淀粉樣變性、免疫球蛋白介導的自身免疫性疾病和晚期惡性腫瘤患者的副腫瘤綜合征等。

1.2 Ⅰ型（局灶型）與Ⅱ型（彌漫型） 根據(jù)結(jié)腸叢內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞的密度及分布不同，HG可分為2種亞型，即Ⅰ型（局灶型）和Ⅱ型（彌漫型）。成人HD、Ⅰ型HG和Ⅱ型HG的臨床特征不同，見表2。

表2 成人HD、Ⅰ型HG和Ⅱ型HG的臨床特征

Ⅰ型（局灶型）含有局灶性狹窄的過渡帶（TZ），常發(fā)生于脾曲周圍，可導致功能性腸梗阻。該區(qū)域內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞明顯少于近端擴張結(jié)腸，提示這是主要的病理生理機制，而近端區(qū)域的變化可能是次要的[9]。此外，擴張和狹窄結(jié)腸部分之間的Cajal間質(zhì)細胞（ICC）數(shù)量相似。臨床病理學提示，包括遺傳因素或炎癥引起的早期致病過程，導致了具有稀少神經(jīng)節(jié)細胞的狹窄區(qū)段。在慢性頑固性便秘的成人中，如果CT和鋇灌腸成像顯示近端結(jié)腸段明顯擴張、伴有TZ和遠端結(jié)腸段明顯狹窄，提示應(yīng)診斷為成人HG或HD。HG與HD患者的中位TZ比率分別為4和2，有明顯差異；因此，較低的TZ比率有助于HG的診斷[10]。目前僅在韓國和日本患者中證實了Ⅰ型HG，在西方國家中未見報道。

Ⅱ型（彌漫型）不存在TZ，整個結(jié)腸的神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量呈彌漫性減少，但明顯高于Ⅰ型患者的狹窄節(jié)段，常見于原發(fā)性慢性便秘。因此，該型疾病被認為是慢性特發(fā)性便秘或由長期便秘伴瀉藥濫用所致退行性病變的一個可能原因。

2 診斷與鑒別診斷

HG最早由Tiffin等在1940年提出。過去對于HG的認識一直存在爭議，國際上對HG的診斷標準也沒有明確的定義。1990年，胃腸病理學會共識會議將HG歸類為一種發(fā)育不良類型的失神經(jīng)節(jié)細胞病，并建議至少進行3次全層腸道活檢以評估疾病的特征：肌間神經(jīng)叢中神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量減少、腸黏膜中乙酰膽堿酯酶（AchE）活性降低和黏膜肌層肥大[11]。其他的組織學改變還包括出現(xiàn)未成熟神經(jīng)節(jié)細胞、成熟神經(jīng)節(jié)細胞體積和數(shù)目減少、奧厄巴赫氏神經(jīng)叢膠質(zhì)增生和神經(jīng)纖維肥大、淋巴細胞性或嗜酸性神經(jīng)節(jié)細胞炎等[12]。

HG的診斷只能通過全層腸道標本的組織病理學染色來確定。標本中AchE免疫組化染色顯示AchE低活性或無活性，可作為診斷的依據(jù)[13]。Meier-Ruge等[14]使用AchE染色進行的形態(tài)學測量是HG診斷標準的基礎(chǔ)之一，他們發(fā)現(xiàn)患者腸道標本中神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)僅為正常結(jié)腸的40%左右，平均神經(jīng)節(jié)面積是正常的1/3，而神經(jīng)節(jié)之間的距離加倍。關(guān)于HG的文獻也報道了ICC密度的降低，其與神經(jīng)節(jié)細胞變化一致，可通過ckit免疫組化染色的減少來確定[15]。ICC能夠產(chǎn)生慢波活動，并通過協(xié)調(diào)抑制性和興奮性信號在腸道控制中起中介作用，因此被認為是胃腸道的起搏器[16]。其他輔助標志物包括S-100染色、琥珀酸脫氫酶、乳酸脫氫酶、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-黃遞酶、神經(jīng)元PGP和抗神經(jīng)元IgG，均有診斷價值[17]。

HD主要與內(nèi)臟肌病相關(guān)的慢性假性腸梗阻（CIPO）進行鑒別診斷。HD是最常見的腸道神經(jīng)支配障礙疾病，其特征在于直腸壁的黏膜下和肌間神經(jīng)叢中先天性無神經(jīng)節(jié)細胞，向近端可變延伸[18]。CIPO可能與肌肉收縮性相關(guān)的ACTG2基因突變有關(guān)，家族史往往陽性；固有肌層的病理學特征包括空泡化和纖維化，可見其他器官的功能紊亂[19]。

3 治療

手術(shù)是HG患者最終的治療方法[20]。對于先天性HG患者，若能先緩解癥狀，可在確診以后進行治療；若癥狀無改善，治療的第一步是在新生兒期建立合適的造口，第二步是保持腸道功能，然后盡快給予腸內(nèi)熱量攝入，并成功從腸外營養(yǎng)轉(zhuǎn)變?yōu)槿c內(nèi)營養(yǎng)[21]。Watanabe等[22]研究發(fā)現(xiàn)，回腸遠端造口易引起腸炎，從而導致后期治療困難，因此建議選擇在空腸部位建立造口。有研究表明，接受距離Treitz韌帶50cm以內(nèi)空腸造口的新生兒腸梗阻癥狀改善更明顯，且可在術(shù)后1周內(nèi)開始腸內(nèi)喂養(yǎng)[23]。維持遠端腸道功能是確保患者長期生存的關(guān)鍵因素，可避免不必要的大規(guī)模腸道切除和腸道細菌過度生長。在患兒3～6個月齡時將最初的空腸造口改為Bishop-Koop或Santulli式，能自動向遠端腸道輸送營養(yǎng)物質(zhì)和共生制劑，有助于防止遠端腸萎縮[24]。

為治療兒童患者而發(fā)展的外科手術(shù)現(xiàn)已應(yīng)用于成人，與在兒童中的應(yīng)用效果無明顯差異[25]。但由于相關(guān)病變的程度不同，獲得性HG患者可能需要多次手術(shù)。牽引手術(shù)的原則是首先切除所有低神經(jīng)節(jié)細胞腸段，然后吻合正常神經(jīng)支配的腸道和肛管，以便提供長期的腸道控制。最常用的4種牽引手術(shù)是Swenson和Bill開發(fā)的直腸乙狀結(jié)腸切除術(shù)、Duhamel開發(fā)的直腸后入路手術(shù)、Soave開發(fā)的直腸內(nèi)手術(shù)、Reuben開發(fā)的深前結(jié)直腸吻合術(shù)。術(shù)后典型的并發(fā)癥包括小腸結(jié)腸炎、慢性便秘、對殘余部分再次手術(shù)等。臨床上應(yīng)根據(jù)受影響腸道的范圍和疾病位置，及時調(diào)整治療方案[26]。

4 小結(jié)

HG非常罕見，全層腸道活檢和AChE染色是共識推薦的診斷工具。基于臨床及組織病理學特征，HG有2種分類，即先天性與獲得性、Ⅰ型（局灶型）與Ⅱ型（彌漫型）。治療上，腸段切除和牽引手術(shù)是治療HG的有效方案。先天性HG通常為新生兒期急診患者，因此兒外科醫(yī)師需要特別注意，建議首要治療為空腸造口。對于有慢性便秘史的年輕患者，應(yīng)高度警惕獲得性HG，而腸鏡、腹部CT等檢查有助于診斷[27]。在我國，無論是外科醫(yī)生還是病理科醫(yī)生，對HG都缺乏足夠了解，因此在臨床上易漏診。目前，關(guān)于HG的確切發(fā)病機制仍未明確，需要進一步研究以期找到最佳的應(yīng)對方案。