自身免疫性胰腺炎繼發胰腺癌1例診治分析

魯葆春 楊建輝 陳志良 王亞利 童晨豪

患者男，64歲。因“右上腹痛伴尿黃5d”于2016年11月19日入院。入院體檢：皮膚鞏膜輕度黃染，腹部平軟，上腹壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及。實驗室檢查：血白細胞正常，ALT 180U/L，AST 72.3U/L，TBil 46μmol/L，DBil 33.4μmol/L，血尿淀粉酶正常，免疫指標IgG、IgG4無異常，腫瘤指標正常。超聲檢查示：胰頭部低回聲區，主胰管輕度擴張，肝內外膽管擴張，膽囊增大，膽囊壁多發結晶伴囊壁毛糙。上腹部CT檢查示：膽囊增大，囊內未見異?；芈?，膽總管下段狹窄，管壁增厚伴強化，肝內外膽管擴張，胰腺體積腫大，胰頭部明顯，實質密度尚均勻，增強后未見明顯異常強化灶（圖1）。上腹部MRI檢查示：胰腺呈臘腸樣外觀，以胰頭腫大明顯，呈高T2W、高DWI信號，T1WI信號偏低，胰管輕度擴張，膽總管下段未顯示，動脈期胰腺漸進性強化，較均勻，膽囊增大，囊壁增厚，膽囊內未見充盈缺損（圖2）。磁共振胰膽管成像（MRCP）檢查示：肝內膽管擴張，肝總管及膽總管中上段擴張，其內信號未見異常，膽總管下段未見顯示，胰頭及胰體尾部腫大，以胰頭腫大明顯，信號較均勻，胰管輕度擴張，邊緣毛糙（圖3）。膽胰超聲內鏡（EUS）檢查示：彌漫性胰腺腫大，實質回聲減低，內部回聲均勻，胰管輕度擴張（圖4），EUS引導下細針穿刺細胞學檢查示：胰腺腺泡細胞上皮巢團。臨床擬診自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP），予以潑尼松龍片 30mg/d，患者腹痛緩解出院，囑其繼續服藥，2周門診復查肝功能正常，激素減量，共服用4周后自行停藥，未來院復查。

出院9個月后，患者再次出現腹痛，故于2017年8月22日再次入住本院，入院后查體：皮膚鞏膜無黃染，心肺聽診無殊，腹平軟，右上腹壓痛，無反跳痛，墨菲征陽性。實驗室檢查：白細胞11.9×109/L，血淀粉酶正常，肝功能、CA19-9正常；腹部B超檢查示：膽囊壁增厚，膽囊結石。腹部CT檢查示：膽囊增大，囊壁增厚，胰腺形態正常，實質密度均勻，增強后呈均質強化（圖5）。臨床診斷：膽囊結石伴急性膽囊炎，于2017年8月29日行腹腔鏡下膽囊切除術，術中膽道造影提示膽總管下端通暢（圖6）。

患者于2018年1月3日復查腹部B超提示：膽胰管擴張（較前明顯），膽總管結石。血生化、腫瘤指標正常，無不適癥狀。1月8日腹部CT檢查示：膽囊切除術后，膽總管中下段節段性狹窄，伴膽胰管擴張（圖7），胰腺形態正常。再次入院于1月11日行內鏡逆行性胰膽管造影術＋內鏡膽管取石術＋內鏡膽道腹膜金屬支架植入，造影提示膽總管上段擴張，中下段狹窄，胰管不規則擴張（圖8），術中胰管插管失敗，術中膽管刷檢示：少量腺上皮細胞，部分細胞呈化生性改變，未見癌細胞。術后順利出院。

患者于2018年5月20日復查腹部CT檢查示：腹膜金屬支架已脫出，膽總管下段壁增厚伴狹窄，伴其上膽總管及肝內外膽管及胰管明顯擴張，胰腺形態正常（圖9）。MRCP檢查示膽總管下段狹窄，伴肝內外膽管、胰管擴張較前明顯（直徑＞5mm）（圖10）。生化檢查示ALT 158.3U/L，AST 102.3U/L，GGT 1 055.6U/L，TBil 33.8μmol/L，DBil 25.6μmol/L，CA19-9 136.71U/ml。遂收住入院進一步診治。經本院肝膽胰MDT團隊討論，考慮患者雖無膽胰管惡性腫瘤病理依據，但膽胰管梗阻漸進性加重，CA19-9升高，結合病史特點，不排除膽胰管惡性病變。與患者及家屬溝通并同意后，于5月31日在全麻下行腹腔鏡下胰十二指腸切除術，胰十二指腸切除標本（圖11，插頁）肉眼觀：切除胰腺頭部大小6cm×5.5cm×3.5cm，剖面見膽總管擴張，內徑2.0cm，黏膜光滑，下端局部僵硬，質偏硬，胰管擴張，黏膜粗糙，胰腺實質組織質偏硬，第8、13組淋巴結腫大，大小約3.0cm×2.5cm，剖面呈多結節融合狀。術后病理檢查示：胰管起始部中低分化腺癌（圖12a，插頁），可見神經侵犯，各組淋巴結均未見癌轉移，膽管上切緣、胰腺切緣均未見癌累及；胰腺組織炎癥細胞浸潤，以小淋巴細胞為主，散在少許漿細胞，間質纖維化（圖12b，插頁）。免疫組化檢查示：胰管腫瘤處CA19-9、CK7、CK19及上皮膜抗原（EMA）表達陽性。術后恢復順利，于6月8日出院。術后1個月起在本院行吉西他濱針D1、D8方案單藥化療，目前已完成4個療程，隨診查肝功能、CA19-9均正常。

討論 Kamisawa等[1]認為AIP不僅僅是一種胰腺炎，還是一種系統性疾病的胰腺損傷，主要表現為胰腺炎、硬化性膽管炎、腹膜后纖維化等。AIP最早由日本學者Yoshida等[2]于1995年正式提出并命名，2008年日本和韓國共同提出了AIP的亞洲診斷標準[3]，國際胰腺病會議提出了關于AIP國際共識（International Consensus Diagnostic Criteria,ICDC）[4]等。雖然 AIP 診斷標準不盡相同，但主要的診斷原則是：（1）影像學表現；（2）血清學表現；（3）組織學結果；（4）激素治療效果。ICDC首次根據組織病理學檢查結果將AIP分為2種亞型，其中Ⅰ型為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，即IgG4相關AIP，血清IgG4水平升高為特征性表現，合并胰腺外器官受累[5]，亞洲國家占96%，歐美國家占80%[6]；Ⅱ型為粒細胞上皮浸潤性胰腺炎或特發性導管中心性慢性胰腺炎，無IgG4相關性，往往不伴血清IgG4水平的升高，常常不伴胰腺外器官受累，以歐美國家報道為主[7]。AIP從形態上分為彌漫型和局灶型[8]，彌漫型最常見，胰腺呈彌漫性腫脹、增粗，為典型的“臘腸樣”改變；局灶型表現為局灶性腫塊，以胰頭部常見，病灶邊界多清晰。無論彌漫型和局灶型，胰腺實質病變影像學均表現為等密度或低密度，延遲期呈輕中度逐漸強化，延遲強化是AIP的一個特征性表現[9]。但病理組織學檢查是AIP確診的“金標準”，EUS引導下胰腺穿刺（EUS-FNA）目前是取得胰腺病理學創傷最小的方法[10]。

圖1 第1次入院增強CT所見

圖2 第1次入院增強MRI所見

圖3 第1次入院MRCP所見

圖4 第1次入院超聲內鏡所見

圖5 第2次入院增強CT所見（a：胰腺頭部密度均勻；b：胰腺體尾密度均勻）

圖6 LC術中造影所見

圖7 第3次入院增強CT所見

圖8 ERCP造影所見

圖9 第4次入院增強CT所見

圖10 第4次入院MRCP所見

由于AIP和胰腺癌均無典型臨床表現，而無痛性黃疸卻是兩種疾病常見的臨床表現，因此兩種疾病非常容易發生誤診。AIP誤診為胰腺癌將被采取不必要的手術[11]，且手術創傷大、并發癥多并嚴重；若胰腺癌誤診為AIP，將延誤治療，影響預后，后果更為嚴重。但本例患者診治焦點是：胰腺癌是發病早期同時存在還是后期出現。分析本例患者起病的幾個特點：（1）影像學CT、MRI特征：胰腺彌漫性增大呈臘腸樣改變，胰管近端狹窄，遠端胰管輕度擴張，膽管下段狹窄；（2）血清學IgG水平正常，腫瘤指標正常；（3）EUS-FNA排除惡性腫瘤；（4）激素治療后有顯著的臨床和影像學改善。參照ICDC診斷標準，該患者AIP診斷是成立的，起病早期無胰腺癌診斷依據，考慮該例患者發病早期未合并胰腺癌且未發生誤診誤治，但該例患者診斷Ⅰ型還是Ⅱ型較難。Nakano等[12]報道了1例IgG4正常的患者，但經病理組織學檢查確診為Ⅰ型AIP，故Ⅰ型AIP也并不都合并IgG4升高。88%AIP患者發病期間均合并硬化性膽管炎，因此膽管結石、膽管炎等是AIP常見的并發癥，本例患者后期出現膽囊結石、膽管結石考慮與膽管狹窄有關，但在膽囊結石和膽管結石治療期間腫瘤指標和影像學資料均無胰腺癌診斷依據。

本例患者在AIP治療后18個月復查CT、MRCP發現膽胰管擴張越來越明顯（直徑＞5mm），且為全程擴張，同時發現CA19-9升高。結合AIP和胰腺癌影像學和血清學特點：（1）AIP的胰管可出現彌漫性或節段性不規則狹窄，影像學檢查常提示胰管消失或局部輕度擴張，內徑不超過5mm[13]；胰腺惡性腫瘤壓迫胰管常引起遠端胰管全程擴張，且內徑無限制，嚴重時可＞10mm；（2）AIP 的血清 CA19-9一般正?；蜉p度升高，而胰腺惡性腫瘤的血清CA19-9是持續升高且為高滴度。結合這兩個特點分析發現：（1）胰管在發病早期及后期復查中均未見擴張，糖皮質激素治療后18個月復查發現胰管全程擴張，且＞5mm；（2）血清 CA19-9在診治過程中均未見升高，但在治療后18個月復查發現血清CA19-9升高。因此本研究團隊考慮該例患者并非是AIP復發，而是胰腺發生惡變。術后病理明確為胰管起始部中低分化腺癌，符合術前診斷，同時胰管起始部腫瘤較小，考慮后期出現惡變。AIP的總體預后較好，遠期并發癥少見，但癌變是最主要的遠期并發癥，多個中心研究報道AIP癌變率達0.0%～4.8%[14]，其機制可能是長期的慢性炎癥激發了K-ras基因突變，導管上皮發生內瘤樣變，進而發生癌變。因此AIP治療及隨診中，若影像學發現胰管擴張越來越明顯，且＞5mm，血清CA19-9持續升高，診斷不要拘泥于AIP復發考慮，需警惕胰腺惡變發生可能。

圖11 手術大體標本所見

圖12 術后病理HE染色結果（a：標本病理所見胰管起始段腺癌；b：標本病理所見胰腺組織炎細胞浸潤，間質纖維化）