新型冠狀病毒肺炎合并急性ST段抬高型心肌梗死的診治

宋智勇，姜 超，羅東雷

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒(2019-nCoV)引起的急性傳染病，于2019年12月底在我國湖北省武漢市出現[1]。目前全國已確診77 658例，其中不乏合并急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST elevation myocardial infarction， STEMI)患者。根據中國《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案(試行第六版)》[2]，COVID-19合并STEMI、心力衰竭、高血壓、糖尿病等基礎疾病時，多表現為重癥COVID-19。近期國外一項研究對41例COVID-19進行分析，約12%的COVID-19患者存在心肌損傷[3]。美國心臟病協會2020年2月13日發布公告指出，約40%的COVID-19患者合并STEMI、惡性心律失常、心力衰竭等循環系統疾病[4]，故 COVID-19患者心血管事件的發生風險需高度重視。因疫情期間的特殊性，在全國多數地區限制交通的大背景下，給STEMI的及時診治帶來了新的挑戰。現就COVID-19合并STEMI的診治現狀做一綜述。

1 COVID-19影響循環系統的作用機制

COVID-19的病原體與非典型肺炎病毒(SARS-nCoV)不同，為一種新型β冠狀病毒。病毒基因組檢測結果顯示[5]，2019-nCoV和SARS-nCoV的基因組有86.9%序列同源性，雖然COVID-19的作用機制尚不完全明確，但Xu等[6]研究提示，冠狀病毒可能與SARS-nCoV一樣通過血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2， ACE2)侵入呼吸系統細胞。歐會林與李蘭娟[7]認為，腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system， RAS)在病毒性呼吸道傳染病如非典型肺炎(SARS)、流行性感冒(流感)等疾病的診治及預后評估方面十分重要。細胞ACE2 基因的大量表達與新型冠狀病毒S蛋白的易感性呈正相關，病毒感染細胞通過轉染ACE2使病毒增殖能力加倍，故能夠阻斷ACE2的藥物便可干擾病毒RNA復制。當冠狀病毒侵入機體時，導致細胞ACE2表達下降，血管緊張素(Ang)Ⅱ表達升高，不恰當激動肺組織細胞血管緊張素受體(AT)1，造成肺損傷。此外，冠狀病毒的感染亦導致心肌收縮力下降，可能與ACE2將AngⅡ轉化為Ang(1-9)或Ang(1-7)，同時轉化產物有調節血壓、抗粥樣硬化和改善心功能等作用有關。因此，冠狀病毒破壞ACE2途徑，可能干擾機體生理性對抗RAS的心血管保護作用。Oudit等[8]經動物及尸檢結果發現，SARS-nCoV可損傷心肌，降低ACE2表達，35%的SARS患者的心肌細胞發現了冠狀病毒RNA，同時病理檢查可見巨噬細胞浸潤和心肌損傷，可能為COVID-19患者心肌酶升高的原因。國外學者回顧性研究發現，給予血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)可降低病毒性肺炎患者的病死率，且親脂性ACEI組與非親脂性ACEI組在降低患者30 d病死率方面有明顯的統計學差異[9]。然而，歐會林與李蘭娟[7]指出AngⅡ及ACE2系統引發急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的具體機制尚不明確，目前研究只能為臨床帶來些許啟示作用。

COVID-19患者表現為發熱、胸部CT影像改變、白細胞正常或降低、淋巴細胞計數減少、凝血功能異常等。根據目前疫情數據分析，COVID-19感染對循環系統的影響主要體現在病毒的直接影響及發熱、低氧、炎性反應及休克等COVID-19所致的病理生理狀態對循環系統的干擾。有文獻報道，SARS-nCoV可感染心肌細胞，導致病毒性心肌炎，因2019-nCoV與其同屬冠狀病毒科，依據生物界結構相似功能也相似的特點，推測2019-nCoV有侵襲心肌細胞致病毒性心肌炎的作用[8]。此外，循環系統疾病合并COVID-19感染患者一般為重癥患者，其自身免疫力低下，處于應激、高凝狀態，易合并其他病原體感染。Chen等[10]分析99例COVID-19的臨床資料，其中1%出現細菌感染，4%出現真菌感染，52%出現白細胞介素-6升高，85%出現血紅細胞沉降率加快，86%出現C-反應蛋白升高，16%出現活化部分凝血活酶時間下降，30%出現凝血酶原時間下降，提示機體處于高凝狀態，增加了STEMI合并COVID-19感染患者的病死率。

發熱是COVID-19感染的常見癥狀，其對循環系統的影響，輕癥患者主要表現為心率加快、心肌耗氧量增加、心排出量下降，可能誘發STEMI患者出現心力衰竭、心律失常，加重缺血癥狀，故對發熱所致的心臟問題，應以物理降溫為主并適當給予藥物治療，酌情給予β受體阻滯劑以降低心率。重癥COVID-19常影響肺呼吸膜的氣體交換功能，致頑固性低氧血癥，而機體氧供給障礙則嚴重影響細胞有氧呼吸的高獲能途徑，促進無氧酵解，不僅獲得更少的能量，而且糖、脂等生物燃料的不完全氧化產生大量有機酸及氧自由基，損傷細胞膜的雙分子脂層。隨著供氧不足狀態持續進行，細胞膜及內質網Ca2+泵功能異常，使細胞內Ca2+濃度升高，進一步造成細胞膜、細胞質及核物質損傷。此外，低氧還能誘導炎性細胞浸潤及炎性因子釋放，增大血管通透性，促進液體向組織間隙滲出，使循環血容量不足而加劇心肌缺血。郭棟等[11-12]報道，重型COVID-19低氧血癥可使血氧飽和度降至0.2，造成非冠脈閉塞性心肌梗死。此外，應激狀態下，機體兒茶酚胺大量釋放，導致心律失常、血壓升高等不良反應[13]。

2 抗COVID-19藥物對循環系統的影響

因疫情的突發性，目前尚未證明COVID-19對現有抗病毒藥物敏感。由于冠狀病毒科的病毒互相之間基因同源性較高，入侵宿主的方式相同或相近，推測抗SARS-nCoV的藥物及其他對呼吸道病毒有抑制作用的藥物可能對COVID-19有抑制作用。

2.1人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑 江華等[14]分析SARS和中東呼吸綜合征(MERS)病例資料，認為洛匹那韋/利托那韋(LVP/r)對COVID-19可能有效。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[2]和《北京協和醫院關于“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案(V2.0)》[15]均建議給予LVP/r治療。洛匹那韋(LVP)是HIV-1和HIV-2蛋白酶抑制劑，利托那韋主要通過抑制CYP3A4介導的LVP代謝，從而提升LVP的血藥濃度，且LVP能阻斷Gag-Pol聚蛋白分裂，干擾病毒的正常復制。達蘆那韋為高選擇性HIV-1蛋白酶抑制劑，能抑制病毒感染細胞HIV基因編碼的低熱Gag-Pol多蛋白裂解，干擾具有高度侵襲力的新病毒顆粒的形成。LVP/r及達蘆那韋均為CYP3A4同分異構體抑制劑，與CYP3A4代謝類藥物共同使用時，使其血藥濃度升高，延長療效并增加不良反應發生率。HIV蛋白酶抑制劑與利伐沙班和他汀類藥物合用時存在藥物相互作用。此外，LVP、達蘆那韋還會提升血液總膽固醇和甘油三酯水平，引起高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，并且HIV蛋白酶抑制劑會升高血糖，導致新發糖尿病及加重原有糖尿病。因此，對于COVID-19合并STEMI患者，應用LVP/r等藥物時應定期檢測生化指標，及時處理LVP/r可能帶來的糖、脂代謝紊亂。

2.2阿比多爾 阿比多爾是一類廣譜抗病毒藥物，主要用于抗流感病毒的治療，通過抑制流感病毒脂膜與宿主細胞結合，阻斷病毒增殖。此外，阿比多爾對冠狀病毒亦有較強的抑制效果，能緩解冠狀病毒對細胞的損傷。《武漢協和醫院處置2019新型冠狀病毒感染策略及說明》[16]推薦阿比多爾用于COVID-19治療，但不宜與大環內酯類及喹諾酮類聯用，否則將誘發心力衰竭、呼吸困難等癥狀，不利于臨床治療COVID-19感染合并STEMI患者[17]。

2.3α-干擾素 α-干擾素是機體早于病毒感染主要由免疫細胞產生的糖蛋白類抗病毒物質，在病毒感染的各個階段均有廣譜抗病毒作用，常用于呼吸道病毒感染、病毒性心肌炎、病毒性乙型腦炎等疾病的治療。α-干擾素在COVID-19治療中亦推薦使用，其臨床試驗結果顯示，與利巴韋林聯用有可能引起心外膜炎、心律失常等心血管不良反應，醫務工作者應高度重視[18]。

2.4糖皮質激素 糖皮質激素是一類甾體類抗炎藥物，具有抗炎、抗過敏、抗免疫、抗休克等作用，能有效地對抗病毒侵入機體引起的炎性免疫反應，曾在SARS期間用于治療進行性呼吸衰竭重癥患者，在此次COVID-19疫情中主要用于COVID-19引起的肺部滲出及呼吸困難，但此類藥物會干擾人體正常物質代謝，引發心血管不良反應，如血壓升高、血糖升高、水鈉潴留、高脂血癥，尤其是甲潑尼龍為急性心力衰竭患者慎用藥物。COVID-19感染合并STEMI患者處于應激及凝血功能異常狀態，在抗凝和抗栓治療的基礎上使用糖皮質激素治療COVID-19時，應實時監測凝血功能，及時調整治療方案[18]。

2.5瑞德西韋 瑞德西韋是一種小分子廣譜抗病毒藥物，最初應用于非洲埃博拉病毒傳播的防控。國外研究報告，在美國首例COVID-19患者的治療中，應用瑞德西韋可以明顯改善患者呼吸道癥狀，糾正低氧血癥[19]，而目前正于我國開展Ⅲ期臨床試驗，尚無心血管不良事件報道，可能為抗擊COVID-19帶來新的突破。

3 COVID-19合并STEMI的治療

STEMI是在冠脈病變基礎上，因不穩定斑塊破裂、糜爛而繼發血栓形成，導致冠脈血管持續完全閉塞，使冠脈血供急劇減少或中斷，相應供血心肌發生缺血壞死，好發于35～84歲男性，有起病急、病死率高、再灌注時間窗窄等特點。在COVID-19疫情的前提下，依據《新型冠狀病毒肺炎防控形勢下急性心肌梗死診治流程和路徑中國專家共識(第1版)》[20]，STEMI診治原則包括：①若確診STEMI患者排除2019-nCoV感染，應按STEMI救治的正常規范診療；若首診于無行急診經皮冠脈介入治療(PCI)能力的基層醫院，首選靜脈藥物溶栓(如尿激酶原、阿替普酶等)，盡量避免轉運相關的2019-nCoV感染。②不論有急診PCI能力的大型心臟中心還是基層社區醫院，若發現疑似或確診COVID-19的患者合并STEMI，且STEMI發病為12 h以內，應在首診醫院進行藥物溶栓，溶栓成功者則轉至重癥隔離病房進行醫學觀察，之后若能除外2019-nCoV感染，便轉至心內科病房擇期行冠脈造影及PCI；若確診2019-nCoV感染則必須轉入定點救治COVID-19的傳染病相關醫院進行后續治療；針對發病時間在12～24 h的STEMI患者，若有明顯胸痛且ST段不回落，應適當放寬溶栓指征。③當靜脈藥物溶栓失敗或有溶栓禁忌證者，應立即評估行急診PCI手術的利弊與醫務人員可能感染2019-nCoV的風險，如果COVID-19發生風險高或即便PCI手術益處大，但患者及家屬不同意行PCI，或發病時間>12 h且血流動力學狀態穩定時，可轉至COVID-19隔離病房給予保守治療，并同時治療2019-nCoV感染；若行PCI手術益處大于風險且患者及家屬均同意，則盡可能轉至有急診PCI能力的中心進行救治。根據《新型冠狀病毒肺炎防控形勢下急性心肌梗死診治流程和路徑中國專家共識(第1版)》，COVID-19疫情下STEMI患者診治流程圖見圖1[20]。此外，呼吸道感染是心力衰竭第一誘因，COVID-19可能直接感染心肌細胞或引起炎性風暴等使COVID-19合并STEMI的患者處于炎性反應、應激、高凝狀態，易感染其他病原體并發展為重癥病例，最終死于心力衰竭、惡性心律失常、全身多臟器功能障礙(MODS)。因此，對于STEMI合并COVID-19或疑似感染者，注意監測心功能，必要時可早期應用抗生素預防細菌和真菌感染，嚴格控制出入量，保證患者出入量負平衡。

4 重癥COVID-19合并STEMI

根據我國《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案(試行第六版)》[2]，將COVID-19分為普通型、重型和危重型。世界衛生組織指南將COVID-19分為單純性感染、輕癥肺炎、重癥肺炎、ARDS、膿毒癥和膿毒癥休克[21]。Li等[22]分析425例COVID-19，發現COVID-19中位發病年齡59歲。根據2003年SARS疫情數據[23]，SARS-nCoV感染合并心腦血管病的發病率為17%，其中重癥SARS和MODS的發病率分別是無基礎疾病患者的1.89倍和1.974倍。因此，心血管疾病合并COVID-19易發展為重癥，病死率更高，應引起醫務工作者重視。Vieillard-Baron等[24]報道，感染性休克者6 h內約20%出現左心室功能障礙，發病1～3 d左心室功能障礙的發生率為60%。若COVID-19引起急性全身感染，可抑制心功能，直接或間接感染心肌，使心臟泵功能減低，心排出量減少以致不能滿足全身組織代謝需求，甚至引發心源性休克和MODS。此外，心功能障礙和心血管炎性反應可致腦利鈉肽和肌酸激酶同工酶升高[25]。

根據《中國急診感染性休克臨床實踐指南》[26]，對COVID-19合并STEMI且出現感染性休克的重癥患者，積極給予循環支持、充分液體復蘇、改善微循環，適當應用血管活性藥物，必要時進行血流動力學檢測、循環替代、體外膜肺氧合(ECMO)治療等。ECMO的實施對醫務人員專業程度要求較高，在中國《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[2]建議，對規范內科治療無效的2019-nCoV危重感染者可行ECMO治療。臨床應用時根據患者病情的不同，主要使用VV-ECMO及VA-ECMO兩種模式。VV-ECMO主要用于僅有呼吸衰竭的患者，是呼吸支持首選模式，能優化機械通氣治療下仍不能有效緩解低血氧飽和度的重癥患者，與呼吸機相比，其在逆轉頑固性低氧、降低呼吸機相關肺損傷方面有明顯優勢，且便于容量的調控，常選取股靜脈及頸內靜脈作為血管通路，其中股靜脈為引流通路，頸內靜脈為灌注通路。因VV-ECMO只能進行氣體交換支持，對血流動力學紊亂無效，故重癥患者的循環穩態的維持仍要依靠自身心臟泵血功能，若用此模式治療COVID-19合并STEMI的重癥患者時，要嚴格監測心功能，當血流動力學不穩定且保守治療無效時，可考慮VA-ECMO模式。VA-ECMO模式可同時提供循環和呼吸支持，是各類急性心功能障礙合并呼吸衰竭患者的首選呼吸方式，亦能給心源性休克及失代償性心力衰竭提供有力的循環支持。當2019-nCoV感染患者因基礎心血管病加重、新發STEMI或急性非ST段抬高型心肌梗死、合并細菌和(或)真菌感染導致心源性休克或心臟驟停時，要及時給予VA-COME模式支持治療[27]。

圖1 新型冠狀病毒肺炎感染合并急性ST段抬高型心肌梗死的診治流程圖

注：STEMI指急性ST段抬高型心肌梗死，2019-nCoV指新型冠狀病毒，PCI指經皮冠脈介入治療，CCU指心內科重癥監護病房

5 總結

COVID-19疫情給我國的社會秩序帶來極其嚴重的影響，亦給我國的衛生防疫帶來了前所未有的挑戰。目前醫學界認為，COVID-19會累及循環系統，STEMI患者在COVID-19后更易發展為重癥患者，使病死率大大提高，故及時準確的診治對此類患者的救治至關重要，并且在堅持治療的同時注重病毒防護，避免感染。提請急診科、心內科、重癥醫學科及疫情一線醫務工作者要提高對COVID-19合并STEMI患者的重視，讓我們共同努力，做好自身防護，始終保持積極向上的姿態，春天終會來臨，疫情終將過去。