同步推量調強放療聯合多西他賽同期化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果及短期預后觀察

權建華，張富利，許衛東

非小細胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占全部肺癌的70%～80%，其中晚期NSCLC約占40%[1-3]。多數NSCLC患者就診時已發展至晚期，失去了手術根治機會，臨床對于此類患者常給予化療以延緩腫瘤進展，延長生存期，改善生活質量，但總體療效和預后較差。多項研究表明，同步放化療可顯著提高晚期NSCLC患者臨床療效，改善預后[4-5]。多西他賽是腫瘤患者常用的化療藥物，臨床療效肯定，但常規放療對于腫瘤的局部控制效果不持久。晚期NSCLC患者的治療重點為局部控制。多項腫瘤放療學組的試驗數據表明，放療劑量強度與腫瘤患者的局部控制率和存活率呈顯著正相關，即放療劑量強度越高，患者局部控制率和存活率就越高[6-7]。因此，同步推量調強放療(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy, SIB-IMRT)應運而生。Detterbeck等[8]研究顯示，較常規調強放療(intensity modulated radiation therapy， IMRT)，SIB-IMRT可提高腫瘤靶區分次劑量，提高生物學效應，從而最大程度減少腫瘤后期加速再增殖。目前SIB-IMRT已廣泛應用于前列腺癌、食管癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤的治療[9]，但應用于晚期NSCLC的報道較少[10]。基于此，本研究探討SIB-IMRT聯合多西他賽同期化療治療晚期NSCLC的臨床效果和短期預后。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2018年4月解放軍總醫院收治的87例晚期NSCLC，其中男51例，女36例；年齡21～72(48.22±11.93)歲；病程2.17～4.83(3.39±0.96)個月；體質量指數17.66～24.73(20.99±2.47)kg/m2；病理類型為鱗癌55例，腺癌32例；TNM分期為ⅢA期34例，ⅢB期53例；臨床分型為中央型42例，周圍型45例。根據放療方式的不同，分為觀察組(n=43)和對照組(n=44)。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①經病理組織學或細胞學檢查證實為NSCLC，且依據“美國抗癌聯盟會第7版腫瘤分期標準”[11]，經胸部增強CT、腹部和頸部淋巴結彩色多普勒超聲、頭顱增強MRI、骨掃描及全身PET-CT，確定TNM分期為ⅢA期或ⅢB期；②年齡21～72歲，性別不限；③卡氏評分[12]>70分；④符合“實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumour, RECIST)”[13]制定的可測量病灶標準；⑤無其他嚴重并發癥；⑥既往未行放療或胸部手術治療；⑦患者及家屬自愿簽署知情同意書；⑧臨床資料完整。

1.2.2排除標準：①入院前6個月內發生過心肌梗死者；②預計生存時間<3個月者；③伴其他系統惡性腫瘤或腫瘤發生遠處轉移者；④既往接受胸部手術治療或放化療者；⑤臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 觀察組采用SIB-IMRT聯合多西他賽同期化療，對照組采用IMRT聯合多西他賽同期化療，具體放化療方案如下。

1.3.1化療方案：兩組均采用多西他賽同期化療，即多西他賽靜脈滴注前1日口服地塞米松(阿特維斯佛山制藥有限公司生產，國藥準字H44024501)7.5 mg、2/d，連續應用3 d，且均于每個放療周期開始第1日同步應用多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H20020543)75 mg/m2靜脈滴注，每周1次，3周為1個化療周期。兩組均行2個周期化療，化療期間予止吐、護胃、護肝及減輕骨髓抑制等對癥治療。

1.3.2放療方案：兩組均利用體膜固定方式放療，利用CT平掃(計量計算)和增強(勾畫靶區)圖像確定原發病灶呼吸移動度，使用增強CT定位圖像為基礎勾畫靶區，同時勾畫食管、心臟、脊髓及正常肺組織等易危及器官，層厚5 mm。掃描圖像采用網絡傳送至Eclipse三維治療計劃系統，由兩名資深醫師(副主任醫師以上)逐層勾畫腫瘤靶區、計劃靶區(planning target volume, PTV)、計劃腫瘤靶區(planning gross target volume, PGTV)等區域。兩組均采用累積野方式照射。觀察組處方劑量為95% PTV每次1.8～2.0 Gy，治療30次，共54～60 Gy；95%計劃轉移淋巴結靶區劑量每次2.0～2.3 Gy，治療30次，共60～69 Gy；95% PGTV每次2.1～2.5 Gy，治療30次，共63～75 Gy。對照組處方劑量為95% PTV每次2.0 Gy，治療30次，共60 Gy。兩組均每周連續放療5 d后休息2 d，共治療6周。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效評估：兩組治療6周后，參照RECIST[13]評價治療效果：①完全緩解：基線病灶消失，無新病灶出現，持續時間4周以上；②部分緩解：基線病灶最大徑之和減少>30%，持續時間4周以上；③疾病進展：有新病灶出現或基線病灶最大徑之和增加>20%；④疾病穩定：介于部分緩解與疾病進展之間。總有效=完全緩解例數+部分緩解例數。

1.4.2短期預后情況：兩組于治療后1個月開始隨訪，每3個月門診隨訪1次，隨訪時間≥1年，隨訪時間截止至2019年6月或患者死亡。比較兩組生存率、局部控制率及無疾病進展生存時間。

1.4.3不良反應發生情況：觀察兩組治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1一般資料比較 兩組性別、年齡、病程、體質量指數、病理類型等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 采用不同放療方式的晚期非小細胞肺癌兩組一般資料比較

注：觀察組采用同步推量調強放療聯合多西他賽同期化療，對照組采用常規調強放療聯合多西他賽同期化療

2.2臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對照組，比較差異有統計學意義(χ2=3.149，P=0.039)。見表2。

表2 采用不同放療方式的晚期非小細胞肺癌兩組臨床療效比較[例(%)]

注：觀察組采用同步推量調強放療聯合多西他賽同期化療，對照組采用常規調強放療聯合多西他賽同期化療；與對照組比較，aP<0.05

2.3短期預后比較 兩組均隨訪至2019年6月或患者死亡，隨訪率為100%。觀察組局部控制率和生存率均高于對照組，無疾病進展生存時間長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

2.4不良反應發生情況比較 兩組惡心嘔吐、血小板計數下降、白細胞計數下降、放射性食管炎、放射性心包炎及放射性肺炎的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 采用不同放療方式的晚期非小細胞肺癌兩組短期預后比較

注：觀察組采用同步推量調強放療聯合多西他賽同期化療，對照組采用常規調強放療聯合多西他賽同期化療

表4 采用不同放療方式的晚期非小細胞肺癌兩組不良反應發生情況比較[例(%)]

注：觀察組采用同步推量調強放療聯合多西他賽同期化療，對照組采用常規調強放療聯合多西他賽同期化療

3 討論

大多數晚期NSCLC患者已失去手術治療的最佳時機，臨床常采用放療或同步放化療，然而患者局部控制率和生存率仍較差[14-15]。Dagoglu等[16]研究發現，晚期NSCLC患者經常規IMRT治療后臨床控制率為50%～70%。Onishi與Araki[17]研究顯示，晚期NSCLC患者經常規IMRT治療后1年局部控制率<20%，推測導致原發腫瘤區域常規IMRT治療失敗的主要原因為局部放療劑量不足。因此，有學者指出，提高靶區照射劑量是改善晚期NSCLC局部控制率的關鍵[18]。有文獻報道，肺癌患者存在明顯的放射劑量-效應關系，即隨著放射劑量的增加，腫瘤局部控制率也相應升高[19]，故SIB-IMRT技術應運而生。SIB-IMRT技術通過給予腫瘤靶區較高劑量放射線，并在預防照射區域予以較低劑量放射線，使腫瘤加量和預防照射同時進行，較常規IMRT可提高腫瘤靶區分次劑量，減少照射次數及正常組織損傷，縮短治療時間，減少腫瘤后期加速再增殖[20]，且常規IMRT對腫瘤周圍的正常組織損傷嚴重，易導致腫瘤復發。

既往不具有手術治療適應證的晚期腫瘤患者在給予放療的同時常采用同期化療。本研究采用多西他賽同期化療，其抗癌的具體作用機制為：①多西他賽有穩定微管和抗解聚作用，可使腫瘤細胞分裂停滯于對放射線最為敏感的G期、M期，因而可增強腫瘤細胞殺傷作用；②多西他賽可促進乏氧細胞再氧合，誘導腫瘤細胞凋亡[21-23]。一項國外研究表明，NSCLC患者采用多西他賽單藥化療的治療效果顯著優于含鉑類化療方案，病情緩解率為26%，1年生存率約52%，中位生存時間為41周[24]。本研究觀察SIB-IMRT聯合多西他賽同期化療治療晚期NSCLC的臨床效果和短期預后，為臨床制定NSCLC最佳治療方案提供參考依據。

本文結果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組；觀察組局部控制率和生存率均顯著高于對照組，無疾病進展生存時間顯著長于對照組；兩組不良反應發生情況比較差異無統計學意義。提示采用SIB-IMRT聯合多西他賽同期化療治療晚期NSCLC的臨床效果較好，有利于改善近期預后，分析原因可能為SIB-IMRT較常規IMRT的治療優勢更為突出，可進一步提高放療效果及安全性，再者聯合多西他賽同期化療可使放療后處于亞致死狀態的部分腫瘤細胞失去重新復活機會，并有效殺傷全身微小轉移灶。Curran等[25]采用SIB-IMRT治療晚期NSCLC，取得了較好的局部控制率，治療后1～3年局部控制率分別為79.0%、66.1%和60.5%，與本研究結論相符。本研究不足之處在于未選取多中心大樣本作為研究對象，隨訪時間較短，未對長期預后進行觀察，亦未設置不同的同步加量劑量梯度組進行比較，不能得出最理想的同步加量劑量梯度，故仍需進一步研究。

綜上所述，SIB-IMRT聯合多西他賽同期化療治療晚期NSCLC的臨床效果顯著，提高了局部控制率和生存率，延長了無疾病進展生存時間，并且未明顯增加不良反應，安全性較好。