阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的療效

鄭東梅，張建斌，胡欣慧

急性腦梗死又稱缺血性腦卒中，是腦卒中最常見的類型，約占60%～80%［1］。急性腦梗死的病因包括血管壁病變、血流動(dòng)力學(xué)改變、血液流變學(xué)改變等多種因素［2，3］，而其高致殘率不僅會(huì)對(duì)個(gè)人健康造成不利的影響，還會(huì)給家庭和社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4，5］。 因此對(duì)于該病急性期的治療，特別是改善預(yù)后的治療尤為重要。在目前的研究中，急性腦梗死抗血小板治療具有關(guān)鍵性的作用。在此背景下，筆者系統(tǒng)分析了阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月—2019年6月長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院及長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院收治的急性腦梗死的病例110例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第四次全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）從發(fā)病至到院時(shí)間不超過48 h；（3）年齡40～80周歲以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合以下任意一條即排除：妊娠、惡性腫瘤、心源性栓塞、自身免疫性疾病、凝血系統(tǒng)疾病、入院前后有抗凝治療、靜脈溶栓治療、癡呆及精神疾病、入院時(shí)昏迷的病危患者；（2）既往腦血管疾病病史并且遺留神經(jīng)功能缺損癥狀的患者。隨機(jī)分為兩組，每組55例。患者相關(guān)資料包括年齡、性別、既往史、入院同型半胱氨酸、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院中風(fēng)量表（NIHSS）在入院和出院時(shí)的評(píng)分、改良Rankin量表（mRS）在入院和出院時(shí)的評(píng)分。該研究已經(jīng)通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法治療組病例給予0.9%氯化鈉60 ml+阿加曲班注射液60 mg，經(jīng)24小時(shí)靜脈持續(xù)滴注，連用2 d后改為0.9%氯化鈉30 ml+阿加曲班注射液10 mg，2次/d，每次以3 h靜脈滴注連用5 d。加阿司匹林100 mg，1次/d，并常規(guī)使用他汀類降脂、活血化瘀等治療。對(duì)照組病例給予阿司匹林100 mg+氯吡格雷首劑300 mg，之后氯吡格雷改為75 mg，均1次/d，口服，并常規(guī)使用他汀類降脂、活血化瘀等治療。

1.3 觀察指標(biāo)治療14 d后兩組患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院中風(fēng)量表（NIHSS）評(píng)分差值、改良Rankin量表（mRS）評(píng)分差值，比較治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)血細(xì)胞比容（HCT）、凝血系列活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）變化，觀察有無皮膚黏膜出血、消化道出血等出血性不良反應(yīng)。

1.4 數(shù)據(jù)分析及處理采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料服從正態(tài)性分布以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)性分布，以中位數(shù)及四分位數(shù)表示采用Mann-Whitney U檢，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用 χ2檢驗(yàn)，對(duì)于 n＜40 但 1≤T＜5 時(shí)，采用卡方檢驗(yàn)校正公式，對(duì)于n＜40或T＜1時(shí)采用Fisher確切概率法，取P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料兩組基線資料比較，對(duì)于年齡、同型半胱氨酸、既往糖尿病、血脂異常、腦血管病、冠心病、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、入院時(shí)mRS評(píng)分兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，既往高血壓病史兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用偏相關(guān)性分析平衡兩組差異保證了治療組和對(duì)照組的可比性（表1）。

表1 兩組基線資料的比較

2.2 兩組NIHSS分和mRS評(píng)分變化比較兩組NIHSS評(píng)分前后變化服從正態(tài)分布，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P=0.035＜0.05，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組mRS評(píng)分前后變化不服從正態(tài)分布，采用兩獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)，P=0.041＜0.05，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示治療組兩種評(píng)分的變化均值大于對(duì)照組，標(biāo)準(zhǔn)差和對(duì)照組差距較小，由此可以認(rèn)為治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（表2）。

2.3 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)血細(xì)胞比容、凝血系列活化部分凝血酶時(shí)間兩類實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)前后變化差異服從正態(tài)分布，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P值均小于0.05，兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示治療組兩類實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)前后變化均值大于對(duì)照組，標(biāo)準(zhǔn)差和對(duì)照組差距較小，由此可以認(rèn)為治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，提示血細(xì)胞比容、凝血系列活化部分凝血酶時(shí)間于急性腦梗死的預(yù)后密切相關(guān)（表3）。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分變化的比較（x±s）

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較（x±s）

2.4 兩組出血風(fēng)險(xiǎn)比較兩組治療前后均無皮膚黏膜和腦出血發(fā)生；治療組與對(duì)照組消化道出血發(fā)病率比較（18.2%vs 12.7%），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.626，P=0.599），可以認(rèn)為與對(duì)照組相比，治療組并未增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

3 討論

腦血管病是神經(jīng)內(nèi)科的主要疾病，其中缺血性腦血管病往往是其主要病因，由于其高致殘率、高復(fù)發(fā)率及高病死率，常給家庭和社會(huì)造成了極大的負(fù)擔(dān)。對(duì)于急性腦梗死的治療，目前最有效的是靜脈溶栓治療和血管內(nèi)治療，而對(duì)于溶栓時(shí)間窗以外、無大血管病變的患者，抗血小板治療是主要的治療手段［6］。

阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，其藥理作用是可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合［7］。從而緩解凝血酶誘導(dǎo)或催化反應(yīng)，抑制血小板聚集，干擾血栓形成步驟，從而達(dá)到抗血栓、改善血液循環(huán)的目的。阿加曲班的抗血栓作用不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ，通過抑制凝血酶的催化和誘導(dǎo)反應(yīng)，其中包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化以及血小板的聚集，阻礙其發(fā)揮抗凝血作用。阿加曲班對(duì)凝血酶具有高度選擇性，治療濃度時(shí)，阿加曲班對(duì)相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（胰蛋白酶，因子Xa，血漿酶和激肽釋放酶）幾乎沒有影響，并且，阿加曲班對(duì)游離的血凝塊與非游離的凝血酶均具有抑制作用［8，9］。

研究結(jié)果顯示，阿加曲班聯(lián)合治療對(duì)于急性腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)有積極的作用，同時(shí)阿加曲班對(duì)于降低血液黏稠度、抑制凝血酶活性上也有顯著效果。在出血性并發(fā)癥上，阿加曲班與常規(guī)治療相比，其并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，阿加曲班對(duì)于治療急性腦梗死是安全有效的。

在該次研究中，對(duì)于原始數(shù)據(jù)的處理，采用偏向分析，平衡了兩組間基線的差異，此外，該文還研究了阿加曲班在對(duì)急性腦梗死患者血細(xì)胞比容（HCT）、凝血系列活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）的影響，結(jié)果表明HCT、APTT與急性腦梗死的并發(fā)病存在著密切的聯(lián)系［10，11］，阿加曲班對(duì)降低 HCT 和延長(zhǎng)APTT具有明顯的效果。另外，需要說明的是該次研究還存在著以下3點(diǎn)不足：（1）由于樣本數(shù)量較小，結(jié)果的代表性會(huì)受到一定程度的影響；（2）在阿加曲班的運(yùn)用方面，臨床醫(yī)師傾向于非小卒中，防止急性腦梗死進(jìn)展；（3）對(duì)于重度卒中并沒有入組，存在選擇偏倚。