培美曲塞聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌療效及對患者毒副反應及1年生存率的影響

邱 培， 張清峰， 陳 林， 姚思美

(1.四川大學華西醫院肺癌中心， 四川 成都 610041 2.四川省自貢市第四人民醫院胸外科， 四川 自貢 643099)

肺癌為腫瘤中預后較差惡性疾病，統計數據顯示患者5年存活率僅為20%，其發生與多種原因如環境污染、肺疾病以及接觸致癌物質有關[1]。肺癌患者中有近五分之四為非小細胞肺癌，臨床上依據腫瘤分期選擇放化療、手術等方式治療非小細胞肺癌[2]。對于早期身體情況較好患者一般采用手術治療，患者治療后預后較好，但是晚期非小細胞肺癌患者已不適合采用手術治療，此類患者標準治療方式為鉑類藥物與其他藥物聯用[3]。順鉑為首代金屬鉑類絡合物，能夠有效殺滅厭氧細胞，可以增加放療敏感度，但是治療后各種毒副作用使其應用受限。培美曲塞可以通過抑制葉酸作用達到抑制嘌呤與嘧啶合成目的，通過干擾細胞增殖過程殺滅腫瘤細胞達到治療目的，其與順鉑聯用已應用于肺癌治療中且治療效果顯著。本研究對我院近期應用培美曲塞聯合順鉑治療非小細胞肺癌患者相關資料予以回顧性分析，并與多西他賽與順鉑聯合用藥患者進行比較，探究培美曲塞聯合順鉑在晚期非小細胞肺癌治療上應用前景，相關情況如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：對我院2016年6月至2018年6月收治晚期非小細胞肺癌患者相關資料予以回顧性分析。納入標準：①患者晚期非小細胞肺癌病情經由相關病理或者細胞檢查證實；②肺部測定病灶數目超過1個；③身體其他器官如心臟、腎臟等功能正常；④患者應用體力狀況評分(ECOG)，評分為0～2分；⑤相關資料完整。排除標準：①患者心肝等其他器官存在并發?。虎趯χ委煵荒褪苷?；③并發其他腫瘤患者；④相關資料不全者。將接受培美曲塞與多西他賽分別聯合順鉑治療患者納入培美曲塞組(n=42)和多西他賽組(n=43)。培美曲塞組中男20例，女22例；年齡21～74歲，平均(49.36±4.32)歲；TMN分期：ⅢB期與Ⅳ期10例和32例；ECOG評分0～2分，平均(1.53±0.56)分。多西他賽組中男17例，女26例；年齡20～77歲，平均(49.55±4.51)歲；TMN分期：ⅢB期與Ⅳ期12例和31例；ECOG評分0～2分，平均(1.69±0.82)分。兩組患者一般資料均衡性較好(P>0.05)，存在可比性。

1.2方法：培美曲塞組應用培美曲塞聯合順鉑治療，在采用培美曲塞治療之前7d即接受葉酸片(廈門星鯊制藥有限公司；國藥準字H35020894，規格：5mg)口服治療，服藥劑量為400μg/d，服藥到化療完成后停止；同時還需進行肌肉注射維生素B12注射液(福建省泉州海峽制藥有限公司；國藥準字H35021377，規格：1mL:0.05mg)，注射劑量為1000μg/次，每21天進行一次注射；化療進行前日、當日以及次日為防止過敏與皮疹發生，患者需要口服醋酸地塞米松片(福建三愛藥業有限公司；國藥準字H35020394，規格：0.75mg)，服藥劑量4mg/次，2次/d。進行化療第1天以500mg/m2靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉(四川匯宇制藥有限公司；國藥準字：H20173302，規格：100mg)，滴注時間超過10min，在化療第1～3天以25mg/m2劑量靜脈滴注順鉑注射液(江蘇豪森藥業集團有限公司；國藥準字：H20040813，規格：6mL:30mg)，在培美曲塞用藥后30min開始給藥。多西他賽組患者應用多西他賽聯合順鉑治療，進行治療前1d口服醋酸地塞米松片，劑量與服藥頻率與培美曲塞組相同。靜脈注射劑量為5mg地塞米松磷酸鈉注射液(湖北天藥藥業有限股份公司，國藥準字：H42020019，規格：1mL：5mg·10支)，化療第1天以75mg/m2劑量靜脈滴注多西他賽注射液(北京東方協和醫藥生物技術有限公司；國藥準字H20050879，0.5mL:20mg)，在化療第1～3天以25mg/m2劑量靜脈滴注順鉑，在多西他賽用藥后30min開始給藥。兩組患者均以21d為1個治療周期，治療2個周期后進行療效評價。

1.3觀察指標：比較兩組患者近期療效，治療前后腫瘤標志物水平變化，毒副反應發生率，遠期療效。腫瘤標志物包括神經元特異性烯醇化酶(NSE)、糖類抗原(CA125)、細胞角質素片段抗原(Cyfra21-1)以及癌胚抗原(CEA)，分別在進行治療前后抽取患者早晨空腹靜脈血，離心后保留上清液應用化學發光免疫法測定。遠期療效：患者治療后接受1年隨訪，期間觀察患者半年與1年病情變化，統計患者1年生存率。

1.4評價標準：近期療效：療效采用實體瘤效果與胸腔積液情況評估，依次應用RECIST標準[4]與WHO標準[5]評估，完全緩解：胸腔積液完全消失，且時間超過1個月以上；部分緩解：胸腔積液消失超過50%，且時間維持不足1個月；病情穩定：胸腔積液增加不足25%，積液減少不足50%；病情進展：胸腔積液增多超過25%。有效=完全緩解與部分緩解之和，疾病控制=完全緩解、部分緩解、病情穩定之和。毒副反應包括血小板減少、胃腸道不適、肝功能異常、貧血、白細胞減少等，分別分為0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級以及Ⅳ級，其分級依據WHO化療藥物毒副作用標準分級[6]。

2 結 果

2.1兩組患者近期療效比較：培美曲塞組患者治療有效率高于多西他賽組(54.76%VS48.84%)，差異比較差異沒有統計學意義(P>0.05)，培美曲塞組患者疾病控制率顯著高于多西他賽組(92.86%VS81.40%；P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者近期療效比較n(%)

2.2兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較：兩組患者治療后NSE與CA125等腫瘤標志物水平顯著降低(P<0.05)，但治療后培美曲塞組患者四種腫瘤標志物降低水平明顯高于于多西他賽組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者治療后毒副反應發生率比較：培美曲塞組患者血小板減少、胃腸道不適、肝功能異常、貧血、白細胞減少毒副反應發生率均低于多西他賽組，各種毒副作用發生率除肝功能異常外差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組患者遠期療效比較：兩組患者半年病情進展轉移率比較差異沒有統計學意義(P>0.05)，培美曲塞組1年病情進展轉移率顯著低于多西他賽組(P<0.05)，見表4；應用Kaplan-Merier法評估患者1年生存率，培美曲塞組患者1年生存率(78.6%)顯著高于多西他賽組(53.5%)(Log-rankχ2=5.297，P=0.021)，見圖1。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較

分組例數Cyfra21-1(ng/mL)治療前 治療后 差值CEA(ng/mL)治療前 治療后 差值培美曲塞組4217.55±4.626.81±3.20*12.41±4.69131.65±11.4330.25±4.63*98.54±6.22多西他賽組4317.80±5.5310.92±3.14*8.22±3.57132.78±11.4659.57±4.29*75.24±8.32t0.2265.9774.6410.45530.29414.597P0.8220.0000.0000.6500.0000.000

表3 兩組患者治療后毒副反應發生率比較(n)

表4 兩組患者遠期療效比較n(%)

圖1 兩組患者1年累積生存率

3 討 論

非小細胞肺癌為肺癌惡性腫瘤中主要疾病類型，具有細胞增值快速、癥狀隱秘以及轉移擴散時間早等特點。非小細胞肺癌患者病情發現時一般已經進展至晚期，已經不適宜使用手術進行治療，晚期非小細胞肺癌患者應用放化療手段進行治療，通過抑制細胞過增殖以及促進細胞凋亡來治療腫瘤，從而達到改善患者生存時間目的。美國癌癥治療指南提出采用鉑類藥物與其他藥物聯用治療非小細胞肺癌，培美曲塞為腫瘤抑制類藥物，其能夠通過中止參與合成嘧啶與嘌呤必需蛋白酶合成，致使細胞有絲分裂在S期中止，從而抑制腫瘤細胞增殖。本研究中培美曲塞組患者治療有效率(54.76%)與多西他賽組(48.84%)沒有統計學差異，但是其患者疾病控制率(92.86%)顯著高于多西他賽組(81.40%)，提示培美曲塞聯合順鉑在治療非小細胞肺癌上效果與多西他賽聯合順鉑效果相當，但是其在穩定患者病情方面具有獨有優勢。王臨英等[7]研究中比較了單用培美曲塞與培美曲塞聯用順鉑，其結果同樣證實兩種藥物聯合應用效果較好。

研究顯示，腫瘤標志物不僅可以用于診斷患者病情，還可用于間接評估患者治療效果。兩組患者治療后各種腫瘤標志物水平下降，但是培美曲塞組患者腫瘤標志物水平下降更顯著，兩者對腫瘤標志物水平下調作用差異可能是因為培美曲塞抑制腫瘤生長是通過中斷細胞增殖達到目的；多西他賽主要經由介導胃管蛋白合成來促進腫瘤細胞凋亡，其具體機制為促使微管蛋白大量形成微管，這種微管可以使紡錘體正常功能損傷，從而達到治療腫瘤目的，兩種方式培美他賽為從細胞增殖遺傳物質合成上發揮抑制腫瘤細胞增殖作用，而多西他賽則主要通過影響微管蛋白質合成來抑制腫瘤增殖。放化療治療后毒副作用一直是腫瘤患者治療需要重點關注問題，張雅軍等[8]研究中應用培美他賽聯合順鉑與紫杉醇治療非小細胞肺癌，其毒副作用主要為消化與神經系統不良反應，且兩組發生率差異不顯著。本研究中培美曲塞組患者血小板減少、胃腸道不適、貧血、白細胞減少毒副反應發生率均顯著低于多西他賽組，提示培美他賽聯用順鉑治療非小細胞肺癌毒副作用較輕，安全性高。培美曲塞組患者1年生存率(78.6%)顯著高于多西他賽組(53.5%)，同時隨訪期間還調查了患者腫瘤局部復發與轉移情況，結果顯示培美他賽組1年病情腫瘤局部復發與轉移率顯著低于多西他賽組，進一步提示培美曲塞組遠期治療效果較好，與培美曲塞組患者遠期療效優異可能是因為其疾病控制率高，患者病情穩定，同時治療后毒副作用較輕。

培美曲塞聯合順鉑治療非小細胞肺癌能夠有效穩定患者病情，改善腫瘤標志物水平，毒副作用小，患者耐受性好，能夠有效改善患者生存情況。