新型冠狀病毒肺炎中醫藥防治組方規律分析*

沈 潔，鄭敏霞，謝升陽，孫彩華

（浙江中醫藥大學附屬第一醫院，浙江 杭州 310006）

2019 年12 月以來，隨著新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情在全國各地及境外的蔓延，世界衛生組織已將其列為國際關注的突發公共衛生事件。盡管洛匹那韋／利托那韋、利巴韋林、阿比多爾[1]等西藥已用于臨床治療新冠肺炎，瑞德西韋、氯喹[2]在體外控制新型冠狀病毒方面也有效，但安全性方面有待驗證，到目前為止尚無針對這種新型冠狀病毒的特異性治療方法。2020年2 月18 日，國家衛生健康委員會（簡稱衛健委）《關于印發新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）的通知》[以下簡稱“國家診療方案（試行第六版）”]再次強調：“各有關醫療機構要在醫療救治中積極發揮中醫藥作用。”中醫藥界積極響應，國家和各省市紛紛制訂了中醫藥防治新冠肺炎的推薦方案，其中既有預防方案、治療方案，也有針對輕型、普通型、重型、危重型及恢復期各型各期的方案，組方各不相同。本研究中基于Apriori 關聯規則挖掘算法和PCA 聚類分析算法，以數據驅動方式對這些中醫藥方案的組方規律、用藥特點進行分析，為治療新冠肺炎的中藥配伍機制研究和復方中藥開發提供支持，以更好地服務于新冠肺炎的臨床治療。

1 資料與方法

1.1 資料來源及標準化處理

主要以2020 年2 月19 日前國家及上海、浙江、廣州、四川、吉林等地發布的中醫藥防治新冠肺炎診療方案為代表，收集防治新冠肺炎不同時期（預防／醫學觀察期、輕癥期、中期、重癥期、危重癥期、恢復期）的中藥方劑共52 張，將其組方藥材等信息錄入Excel 表，并為每張方劑編號。由于部分藥材因炮制方法、產地等不同而名稱不一致，故按2015 年版《中國藥典（一部）》中的命名進行標準化處理。

1.2 數據分析

組方的高頻藥物關聯規則挖掘采用Apriori 算法，支持度為包含某種藥材組合的方劑數量與全部方劑數量的百分比，置信度（藥材A→藥材B）為包含藥材A 的方劑中包含藥材B 的頻率，提升度（藥材A→藥材B）為包含藥材A 的方劑中包含藥材B 的頻率與全部方劑包含藥材B 的頻率之比。僅以置信度為指標發現的關聯規則，通常是由于藥材B 本身使用頻率較高引起的，而提升度則體現了藥材A 對藥材B 在方劑中出現概率的提升能力，故同時考慮提升度這一指標，能更好地挖掘潛在配伍規律。提升度（A→B）＝置信度（A→B）／ 支持度（B）。

不同治療時期的處方相似性與差異性分析采用PCA聚類分析法，以每個治療方案中的每張處方為樣本，每張方劑中所含藥味為指標，有則記為1，無則記為0，建立多變量數據文件，采用組平均法進行樣本PCA 聚類分析。

2 結果

2.1 藥物使用頻次

經統計，52 張新冠肺炎防治方劑中，共涉及藥材168 味，出現頻次531 次，使用頻次≥5 的藥材有35 味，共出現276 次，占總藥次數的51.98%。將這35 味藥材稱為高頻藥材，詳見表1。

2.2 中藥配伍

52 張新冠肺炎防治方劑中，常用的2 味藥材組合、3 味藥材組合、4 味藥材組合情況見表2 至表4。

表1 52 張新冠肺炎防治方劑中的高頻藥物（頻次≥5）

表2 52 張新冠肺炎防治方劑中常用的2 味藥材組合（按支持度排序）

表3 52 張新冠肺炎防治方劑中常用的3 味藥材組合（按支持度排序）

2.3 組方關聯規則分析

以Apriori 算法挖掘新冠肺炎防治中藥的潛在配伍規律。頻次大于7、支持度大于10%、置信度大于80%且提升度最高的2 味或3 味藥材組合見表5。支持度表示前者和后者同時出現的概率。置信度是指前者出現時后者出現的概率。置信度大于80%，說明表格中箭頭左側的藥材出現在復方中時，該復方含有箭頭右側藥材的概率大于80%，提升度越高，箭頭兩側藥材配伍使用與單獨使用概率之比越高。

表4 52 張新冠肺炎防治方劑中常用的4 味藥材組合（按支持度排序）

表5 52 張新冠肺炎防治方劑2 味或3 味藥材關聯規則分析（按提升度排序，%）

2.4 處方聚類分析

通過對新冠肺炎不同時期防治中藥方劑進行PCA聚類分析，預防／醫學觀察期、輕癥期、中期、重癥期、危重癥期、恢復期的處方差異性和相似性詳見圖1。中醫證型的不同時期，處方差異較大。PCA 建模后，劃分為6類，對應了6 個不同的臨床防治階段。

3 討論

3.1 高頻使用中藥

本研究發現，藿香在新冠肺炎防治中藥方劑中出現的頻率最高，超過30%。藿香味辛、性微溫，具有化濕、止嘔、解表功效，為芳香化濕要藥。《本草正義》曰：“藿香芳香而不嫌其猛烈，溫煦而不偏于燥熱，能祛除陰霾濕邪，而助脾胃正氣。”《名醫別錄》曰：“療風水毒腫，去惡氣，療霍亂，心痛。”藿香外能散表邪，內能化濕濁，辛散而不峻烈，微溫而不燥熱，為外感風寒、內傷生冷而致惡寒發熱、頭痛、脘腹痞悶、嘔吐泄瀉者之要藥。中醫認為，新冠肺炎的發病原因主要為疫毒，即“感天行之癘氣”，主要為寒濕疫[3]。因武漢環境因素、致病因素和本病發展過程均可“助濕”，故藿香在新冠肺炎防治方劑尤其是在預防／醫學觀察期和輕癥期階段的占比最高，以解表化濕，有效阻止寒濕疫毒入里。

圖1 52 張新冠肺炎防治方劑的聚類分析

3.2 高頻使用中藥配伍

甘草、連翹、陳皮、金銀花、蒼術、黃芩、茯苓、生石膏、厚樸、草果、苦杏仁、生麻黃這幾味中藥使用頻率超過了15%，相互配伍主要有金銀花-連翹、苦杏仁-生石膏、陳皮-茯苓、蒼術-厚樸、蒼術-生麻黃-草果、蒼術-厚樸-草果-藿香。金銀花與連翹配伍使用，源于清代吳鞠通《溫病條辨》中的方劑銀翹散，具有辛涼透表、清熱解毒功效。吳鞠通稱：“此方之妙，預護其虛，純然清肅上焦，不犯中下。”服用金銀花、連翹等宣暢上焦熱邪的中藥使得體內熱邪通過肺和皮毛透散，應對新冠肺炎患者的發熱癥狀。苦杏仁與生石膏配伍使用，源于《傷寒論》中的方劑麻杏石甘湯，能清肺熱，多用于熱邪壅肺之氣急喘促者，新冠肺炎中期患者肺氣郁閉加重，多表現為高燒不退、胸悶、咳嗽有痰，以宣發肺氣、清熱解毒、通腑泄熱為治療原則[4]。新冠肺炎中期的治療方案中，無論是疫毒閉肺證、濕毒郁肺證，還是熱毒閉肺證，都使用了苦杏仁-生石膏這組藥對，以清肺平喘。陳皮-茯苓配伍較多地出現于新冠肺炎恢復期的治療方案，適用于肺脾氣虛型患者。由于“濕毒”是新冠肺炎的病理核心，基本病機特點為“濕、毒、瘀、閉”，在整個防治周期中，化濕藥組合“蒼術-厚樸、蒼術-生麻黃-草果、蒼術-厚樸-草果-藿香”的高頻出現，也符合中醫辨證論治、標本兼治的基本內涵。

3.3 處方相似性與差異性

通過處方聚類分析發現，用于防治新冠肺炎的52 張中藥方劑大致分為6 類，基本符合新冠肺炎的臨床分期（預防／醫學觀察期、輕癥期、中期、重癥期、危重癥期、恢復期）。

預防／醫學觀察期：處方的差異性不大，尤其是處方102（金花清感顆粒）和處方105（防風通圣丸）、處方103（連花清瘟膠囊）和處方106（生黃芪、防風、生白術、金銀花、藿香、蘇葉、鮮蘆根、生甘草）、處方107（玉屏風散）和處方108（除濕防疫散），組分幾乎重疊，說明2 張處方的相似性很高。102 處方和105 處方都具有解表邪、清熱解毒功效，103 處方和106 處方具有清瘟解毒泄熱功效，可用于新冠肺炎醫學觀察期高風險人群的預防和治療。107 處方和108 處方能益氣固表、健脾除濕、提高機體免疫力，可用于普通人群的預防。

輕癥期：處方既有相似性，也有一定差異性，這與國家和地方之間、各省市之間、南方和北方地區之間的防治側重點、地域氣候、用藥習慣相關。處方203（荊防敗毒散加減）和處方205（蒼術、陳皮、厚樸、藿香、草果、生麻黃、羌活、生姜、檳榔）的相似性較高，用于新冠肺炎輕癥期濕毒郁肺型患者的治療，對臨床表現為發熱或未發熱、咽干咽痛、輕咳少痰、倦怠乏力、脘痞或便溏、舌淡紅、苔薄白膩、脈濡等癥狀有作用，這2 張處方分別是浙江和上海方案中的處方，說明地域相近，治則相似，用藥也基本一致。它們與處方206 代表的國家診療方案（試行第六版）中濕熱蘊肺證處方（檳榔、草果、厚樸、知母、黃芩、柴胡、赤芍、連翹、青蒿、蒼術、大青葉、生甘草）有一定差異，后者由于加入了黃芩、知母、青蒿，清濕熱力度更大，同時還具有滋陰涼血作用，適用范圍更廣。處方208（銀翹藿樸退熱方）和處方209（荊防藿樸解毒方）的相似度很高，因為這2 張處方都源于四川方案，都用于新冠肺炎輕癥期，唯一區別是前者用于風熱夾濕證，后者用于風寒夾濕證，針對患者體質給予辨證用藥。處方202（生麻黃、生石膏、杏仁、羌活、葶藶子、貫眾、地龍、徐長卿、藿香、佩蘭、蒼術、云苓、生白術、焦麥芽、焦山楂、焦神曲、厚樸、焦檳榔、草果、生姜）和處方206（檳榔、草果、厚樸、知母、黃芩、柴胡、赤芍、連翹、青蒿、蒼術、大青葉、生甘草）均是國家診療方案（試行第六版）中的處方，也都用于新冠肺炎輕型期，但因治則不同，前者針對寒濕郁肺證（有咯痰、胸緊憋氣臨床表現）而使用了生麻黃、生石膏、苦杏仁、葶藶子等宣肺化痰中藥，后者針對濕熱蘊肺證（有干咳痰少、咽痛臨床表現）而使用了黃芩、知母、連翹、大青葉等清熱解毒、滋陰涼血中藥，組方用藥有明顯差異。

中期：處方的差異性很大。只有處方301（杏仁、生石膏、瓜蔞、生大黃、生麻黃、炙麻黃、葶藶子、桃仁、草果、檳榔、蒼術）和處方306（杏仁、生石膏、瓜蔞、生大黃、生麻黃、炙麻黃、葶藶子、桃仁、草果、檳榔、蒼術、姜黃、僵蠶）的處方相似度高，因為處方301 和處方306 分別為國家診療方案（試行第五版）和上海方案中針對新冠肺炎中期患者提出的治療方案，后者與前者相比，增加了姜黃和僵蠶2 味中藥，增強了祛風濕痹痛和軟堅散結化痰功效，這可能與南方氣候濕冷、濕邪嚴重有關。

重癥期：處方差異性很大。該期患者癥狀變化大，應對癥治療，需嚴格辨證論治，且該時期有許多中藥注射劑處方，如喜炎平注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液，組方各不相同、各有優勢，以應對重癥期變化多端的臨床癥狀。

危重癥期：處方相似性很高。因為中醫診斷屬內閉外脫證，國家和各地的方案都采用了參附湯處方，回陽救逆，也可用參附注射液、生脈注射液、醒腦靜注射液等用于重癥支持治療的中藥注射劑。

恢復期：方劑可分為兩類，一類為處方601（法半夏、陳皮、黨參、炙黃芪、茯苓、藿香、砂仁）、處方602（法半夏、陳皮、黨參、炙黃芪、炒白術、茯苓、藿香、砂仁、甘草）、處方603（黨參、生黃芪、法半夏、陳皮、茯苓、生米仁、木香、砂仁、麥冬、丹皮、炙甘草）相似，另一類為處方604（南沙參、人參、天冬、麥冬、淡竹葉、桑葉、蟬衣、地骨皮、炒蒼術、炒谷芽）與處方605（南沙參、北沙參、麥冬、西洋參、五味子、生石膏、淡竹葉、桑葉、蘆根、丹參、生甘草）相似。前者組方由香砂六君丸處方加減得到，用于治療肺脾氣虛型患者。后者組方中有大量的滋陰藥，如南沙參、麥冬、西洋參、地骨皮等，用于治療氣陰兩虛型患者。

3.4 小結

本研究中以Apriori 算法和PCA 聚類分析法對防治新冠肺炎的52 張處方進行了數據挖掘和處方聚類分析，結果反映了中醫防治新冠肺炎的一些臨床用藥規律，發現了一些潛在的中藥配伍規律、關聯規則和組方原則。值得進一步從中醫藥理論和科學試驗的角度對此進行研究，有助于現代中藥處方的優化，可為新冠肺炎的中藥治療和新藥研發提供參考。