腦梗死后早期垂體功能減退的臨床研究

李云飛，陳剛，汪銀洲，林守華，吳夢倩，李永坤

福建醫科大學，福建省立醫院（教學醫院），福建福州 350001

近年來，國外對創傷性腦損傷（traumatic brain injurytt，TBI）后垂體功能減退癥的研究越來越多。 最近臨床研究[1]顯示垂體功能減退突出歸因于創傷性腦損傷（TBI），動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，SAH） 和缺血性中風 （Ischemic stroke IS）的下丘腦-垂體功能障礙，其發生率為30%～40%[2]，在急性腦損傷的7～21 d 內， 腎上腺功能不全是首要關注的問題。 此外，研究還表明，卒中后垂體功能下降與卒中后疲勞、頑固性低鈉、顯著的情緒障礙、認知功能下降及卒中后抑郁密切相關， 一旦發現又很容易用激素替代治療。 因此IS 作為垂體功能減退的主要原因之一需要被充分認識，以便早發現早治療，防治長期神經系統損害。 卒中后急性和慢性階段均可發生垂體功能減退，其發生率、嚴重程度和發生時間各不相同。 國內尚缺乏這方面的數據。 僅有少數文獻針對慢性期垂體功能減退的文獻報道。 該文擬通過對2016 年1 月—2018 年8 月在該院神經科病房住院且發病21 d 內的急性腦梗死患者129 例進行觀察， 探究腦梗死急性期垂體激素缺乏的發生情況， 并分析各損傷的嚴重程度與激素水平相關性，以便指導針對性篩查干預，改善腦梗死預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇在該院神經科病房住院并行垂體功能評估發病21 d 內的前循環缺血性腦血管病患者。 符合該文條件的患者共129 例，年齡29～87 歲，平均63.78 歲；男88 例，女41 例。所有患者在入院后24 h 內評估垂體功能，包括甲狀腺激素（FT3、FT4）、促甲狀腺素（TSH）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、睪酮（T）、雌二醇（E2）、生長激素（GH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）及皮質醇（Cor）。以確定垂體功能障礙的發生率，各激素軸缺乏的數量，以及哪種激素最常受影響。

納入標準：①前循環缺血性腦血管病，發病21 d內；②患者及家屬知情同意行垂體功能評估； ③該研究經過該院倫理委員會批準。 排除標準： ①既往存在下丘腦-垂體軸疾病或該次為垂體卒中；②近1 個月使用免疫抑制劑、 糖皮質激素及其他可能對垂體軸有影響的藥物者等； ③患者不存在嚴重腦外因素導致的機制應激反應(如中毒、休克、感染、疼痛、低溫、缺氧、心衰、消化道出血、抽搐等)。

1.2 觀察指標

分析所有入組患者的臨床資料及影像學資料。 其中臨床資料包括性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、腦梗死面積、腦血管狹窄程度。

腦梗死面積參照核心梗死區大小及是否伴有出血轉化分為3 組：輕（腔梗組）、中（面積小于大腦中動脈供血區1/3）、重（面積超過大腦中動脈供血區或有出血轉化）。

腦血管狹窄程度參照計算公式：（狹窄病變遠端正常動脈直徑-動脈最窄處直徑/狹窄病變遠端正常動脈直徑）×100.0%。 按照狹窄程度分為：無動脈狹窄組，輕度動脈狹窄動脈組（1%～29%），中度（30%～69%），重度（70%～100%）。

垂體機能減退癥定義[3]為一種或多種垂體激素的分泌不足。包括:①垂體促激素水平降低：血中各類垂體前葉激素如生長激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、促甲狀腺素（TSH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）等可有不同程度降低；②靶腺激素水平降低：有繼發性甲狀腺、腎上腺、性腺功能減退的實驗室證據，如血中甲狀腺激素、皮質醇、睪酮、雌二醇值降低等。

1.3 統計方法

所有數據均采用SPSS 20.0 統計學軟件處理。計量資料用均數±標準差（±s）表示，符合正態分布時用t檢驗或單因素方差分析， 不符合正態分布時用非參數檢驗；計數資料以[n(% )]表示，用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。 將所有變量納入多因素 Logistic 回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

該研究共納入129 例患者，37 例（28.7%）患有垂體功能障礙： 單一激素缺陷29 例是最常見的異常（22.5%）。 最常受影響的激素是甲狀腺激素 18 例（14.0%），其次是腎上腺素 12 例(9.3% ) 、性激素 13 例(10.0% )、生長素 0 例（0.0%）。

2.1 一般臨床資料分析

垂體功能正常組與發生垂體功能減退組， 性別差異有統計學意義（P＜0.01）。 見表1。

2.2 多因素Logistic 回歸模型分析垂體功能減退的影響因素

結果提示， 垂體功能正常組與垂體功能減退組在性別及大腦前動脈狹窄程度方面， 差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

3 討論

近年來, 腦損傷與神經內分泌的關系日益受到關注。 各項研究表明, 神經內分泌的失調參與疾病發生發展的病理生理過程, 可直接影響疾病轉歸。 因此, 研究重癥腦損傷時的神經內分泌變化對臨床診治有重要的意義。

表1 各單因素與垂體功能減退的關系

一種或多種激素缺乏會產生各種身體和心理癥狀， 這些癥狀可能會模仿由于腦部創傷引起的癥狀并可能損害康復。 腦梗死后情緒變化、疲勞、注意力不集中、失眠非常常見，以往由于檢測方法受限，多歸因于精神因素如卒中后抑郁, 隨著分子生物學技術的發展，目前考慮腦細胞水平結構的變化以及細胞代謝改變、激素改變是發病的重要原因之一。 一項納入40 例患者的研究[4]表明血清中T、E2 水平下降可能是首發老年性抑郁癥患者存在認知功能缺陷的主要原因。

李潔茹等[5-6]對32 例激素缺乏的腦損傷患者在使用激素替代治療后, 可以使神經行為功能和生活質量明顯改善。 TLlli A 等[7-8]對最常見的生長激素缺乏進行激素補充治療, 臨床觀察可明顯改善患者注意力不集中、抑郁、焦慮、疲勞等癥狀。 這為顱腦損傷患者康復治療提供了新的激素治療方向。

國內外文獻[8-9]報道，腦血管病引起急性期下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能紊亂在腦出血(76.6%)和蛛網膜下腔出血(81.3%) 組最為突出, 腦梗死組(51.2%) 次之, 其紊亂程度可作為判斷病情輕重的參考指標。 觀察發現缺血性腦血管疾病急性期垂體功能減退發生率28.7%，遠少于文獻報道，可能與入組的患者均在神經內科普通病房，大面積腦梗死患者比例明顯偏低，不包括各重癥病房的重癥患者，不能完整代表卒中單元。

研究發現急性期下丘腦-垂體功能減退的主要類型為單一缺陷，受影響最大的激素是甲狀腺激素18 例（14.0%），其次是腎上腺素 12 例(9.3%)、性激素 13 例(10.0%)、生長素0.0%。 多激素減退發生情況為：甲狀腺功能減退合并皮質醇減退2 例(2.5%)，甲狀腺功能減退合并性激素減退2 例(2.5%)，性激素減退合并皮質醇減退1 例(1.25% )，甲狀腺功能減退合并性激素及皮質醇減退 1 例(1.25% )。 Tudor RM 等[10]檢測了 91 例顱腦損傷患者發病10 d 垂體功能, 結果發現發生率為1/2～1/3。影響最大的為生長激素（15%～21%），甲狀腺，腎上腺和性腺軸受影響較小。 且甲狀腺激素的變化主要為T3和T4 水平的迅速下降, 也可能表現為低T3 綜合征，發生率達51.9%。 且腦損傷越重上述指標變化越明顯[11-12]，這與該次觀察到垂體功能減退否與腦梗死面積大小無關不同。

表2 Logistic 回歸分析各損傷因素與垂體功能減退的相關性

腦梗死后垂體功能障礙的原因尚不清楚， 神經系統和內分泌系統是人體中相互制約和協調的兩大調節系統。 下丘腦是人體神經-內分泌高級調節中樞。 下丘腦的神經激素通過垂體-門脈血管系統到達垂體前葉，調控垂體前葉激素的合成。 腦梗死急性期，腦血液循環紊亂, 腦結構的破壞或移位, 可以直接或間接地損害下丘腦, 導致反饋調節機制紊亂。 該次觀察發現垂體功能減退與頸動脈狹窄程度有關， 可能與垂體前葉主要由頸內動脈的分支垂體上動脈供給有密切關系。 查閱文獻，目前尚無相關報道垂體功能減退與性別相關。 雖然垂體功能減退（28.7%）在急性腦梗死患者中常見，但大多數患者在臨床上未被診斷為垂體不足且未接受激素替代療法。 對所有神經康復患者進行常規篩查，而不考慮受傷后的時間， 疾病的嚴重程度和治療后果似乎沒有用。 建議針對存在頸動脈狹窄的男性患者，尤其卒中后疲勞及抑郁患者進行重點篩查。 必要時早期干預有助于改善康復效果。 由于樣本量較小，缺少梗死前基線垂體功能狀態，及發病后垂體功能動態變化的資料，這有待于進一步研究。