地牡寧神口服液治療兒童ADHD有效性、安全性

李宗磊 王文強(qiáng)， 吳為閣 鐘訓(xùn)華 黃怡穎

注意缺陷多動障礙是兒童時期常見的一種神經(jīng)精神疾病。主要表現(xiàn)注意缺陷、多動、沖動。易伴發(fā)學(xué)習(xí)困難、認(rèn)知功能缺陷等一系列問題，嚴(yán)重威脅著兒童的身心健康。患病率較高，國內(nèi)外兒童多動癥總發(fā)病率約為6%～9%[1-4]；近年來隨著環(huán)境、社會心理等諸多因素的影響，兒童ADHD發(fā)病率有增加的趨勢，又因其病因未明，臨床上未見特效療法，多采用哌甲酯、托莫西汀作為一線用藥，而這些藥物易引起患兒食欲不振、惡心等不良反應(yīng)，臨床依從性差[5-6]。中醫(yī)歷史悠久，其將ADHD癥狀歸于“失聰”、“躁動”等范疇[7]。自上世紀(jì)80年代以來，中醫(yī)界通過探索，歸納了一系列治療兒童ADHD的方法，逐漸凸顯其獨(dú)特優(yōu)勢，在此背景下進(jìn)行地牡寧神口服液治療兒童ADHD有效性、安全性研究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

如表1所示，選取2014年3月—2018年9月我院診治的患兒160例，其中16例被剔除，剔除率為10%；144例患者進(jìn)入本次研究并隨機(jī)分配入到研究組和對照組，兩組各72例。在入組的144例兒童中，共有126例按本次設(shè)計(jì)方案完成為期24周的研究，其中研究組共計(jì)完成64例，64例納入臨床療效分析；對照組完成62例，62例納入臨床療效分析；研究組脫落8例，脫落率為11.1%，對照組脫落10例，脫落率為13.9%，兩組在性別、年齡等基本資料比較中，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究通過廈門市精神衛(wèi)生中心醫(yī)院倫理委員會審核，所有兒童的監(jiān)護(hù)人都簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ifth Edition，DSM-V）ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2.2 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《兒童多動癥治療學(xué)》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定中醫(yī)陰虛陽亢辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；其他如精神分裂癥等影響注意力的患者；對地牡寧神口服液、MPH過敏或出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.3 藥物及用法

1.3.1 地牡寧神口服液（童奧特，生產(chǎn)廠家：煙臺巨先藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：B20020255，規(guī)格：10 mL×10支），10 mL/次，3次/天，總療程24周。鹽酸哌甲酯控釋片（專注達(dá)，生產(chǎn)廠家：西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20120029，規(guī)格：18 mg）。初始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，根據(jù)患兒病情和耐受程度逐步增加至0.8～1.0 mg·kg-1·d-1，總療程24周[9]。

1.3.2 設(shè)計(jì)及分組 采用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)入組，分為研究組及對照組。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效指標(biāo) SNAP-IV評定量表[10]。評分標(biāo)準(zhǔn)：完全沒有記為0分；有一點(diǎn)記為1分，還算不少記為2分，非常多見記為3分。于治療前及治療8周、16周及24周后對入組對象各評定1次。

中醫(yī)證候（陰虛陽亢證）評定。主癥包括：多動不寧，神思渙散，多言多語，性急易怒；次癥包括：口干咽燥，手足心熱，盜汗，失眠多夢，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅，少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)。每個主癥按分別記0，2，4，6分四級評分，每個次癥按0，1，2，3四級評分；舌脈不計(jì)分。主癥中多動不寧、神思渙散兩項(xiàng)必備，同時具備次癥中任意兩項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即可辨證成立。于治療前及治療8周、16周及24周后各評定1次。

1.4.2 安全性指標(biāo) 在治療前及治療24周后對心電圖、肝功能（alanine aminotransferase，ATL）、（aspartate aminotransferase，AST），腎功能（urea nitrogen，BUN）、（creatinine，Cr）等各檢查一次。

1.4.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療前后以SNAP-IV核心癥狀減分率作為臨床療效的評定標(biāo)準(zhǔn)。減分率為SNAP-IV治療前得分減去治療后得分除以治療前得分的百分率；減分率≥40%為有效。

中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床治愈：中醫(yī)證候基本消失， 中醫(yī)證候積分較治療前下降≥90%。（2）顯效：中醫(yī)證候積分較治療前下降≥60%。（3）有效：中醫(yī)證候積分較治療前下降≥35%。（4）無效：中醫(yī)證候積分較治療前下降＜35%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，其經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后，對符合正態(tài)分布的資料用t檢驗(yàn)或方差分析，非正態(tài)分布性資料進(jìn)行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)指標(biāo)用頻數(shù)和構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)法進(jìn)行比較。等級資料比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

2.1.1 兩組各時間點(diǎn)SNAP-IV總分比較 兩組在8周、16周、24周時間點(diǎn)SNAP-IV總分比較中，第8周對照組分值低于研究組（P＜0.05），而在16周、24周的隨訪測評時SNAP-IV總積分，研究組得分均低于對照組，但均無顯著性差異（P＞0.05）。詳見表2。

2.1.2 兩組有效率的比較 按SNAP-IV核心癥狀評分按減分率≥40%為有效計(jì)算，研究組經(jīng)治療8周后、16周后、24周后有效率為分別為42.2%、67.2%、73.4%；對照組對應(yīng)的有效率分別為61.3%、 66.1%、 71.0%。兩組間各時點(diǎn)有效率的比較，治療8周時研究組有效率低于對照組（P＜0.05），但在接下來的第16周、第24周兩個時間點(diǎn)的隨訪中，研究組皆優(yōu)于對照組，但差異均不顯著（P＞0.05）。詳見表3。

2.1.3 中醫(yī)證候積分比較 治療前兩組中醫(yī)證候總積分比較，無顯著性差異（P＞0.05）。與治療前比較，兩組在第8周、16周及24周中醫(yī)證候總積分均低于基線分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后各時點(diǎn)中醫(yī)證候積分進(jìn)行比較，如表4所示，在治療8周后比較中，對照組中醫(yī)證候得分低于研究組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在接下來的16周、24周的隨訪中研究組得分均低于對照組（P＜0.05）。

表1 一般資料比較

表2 兩組各時間點(diǎn)SNAPˉIV總分比較（

表2 兩組各時間點(diǎn)SNAPˉIV總分比較（

表3 兩組臨床療效比較（治療8周、16周、24周）[例（%）]

表4 兩組中醫(yī)證候總積分比較（

表4 兩組中醫(yī)證候總積分比較（

表5 兩組兒童ADHD中醫(yī)證候療效比較 例（%）

表6 兩組治療前后部分生化指標(biāo)比較（）

表6 兩組治療前后部分生化指標(biāo)比較（）

表7 ECG變化情況比較

表8 不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

2.1.4 兩組中醫(yī)證候療效比較 經(jīng)治療24周后，兩組ADHD兒童中醫(yī)證候療效比較顯示（表5），研究組控顯率為43.7%，總有效率為78.1%；對照組控顯率為21.0%，總有效率為64.5%。兩組比較，地牡寧神口服液治療中醫(yī)證候療效優(yōu)于MPH（P＜0.05）。

2.2 安全性比較

2.2.1 兩組治療前后生化部分指標(biāo)分析 本次研究觀察白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）等指標(biāo)，如表6、表7所示：兩組治療前后患者上述指標(biāo)均無顯著變化（P＞0.05）；血生化指標(biāo)顯示，兩組治療前后肝腎功能差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.2 兩組治療前后心電圖檢查情況分析 兩組ADHD兒童在入組前心電圖（ECG）檢測均未有異常發(fā)現(xiàn)。如表7所示，經(jīng)治療24周后，對照組有1例患者出現(xiàn)心動過速，研究組未見陽性心電圖發(fā)生。對照組心電圖變異率為1.61%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)χ2=2.156，P=0.142，差異不顯著（P＞0.05）。

2.2.3 兩組患者不良反應(yīng)分析 兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，研究組共有2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為3.1%。對照組不良反應(yīng)者18例，發(fā)生率為29%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，如表8所示，除食欲下降（P=0.012，P＜0.05）差異顯著外，其他諸如惡心嘔吐（P=0.116，P＞0.05）、嗜睡（P=1.000，P＞0.05）、頭暈（P=0.116，P＞0.05）、失眠（P=0.240，P＞0.05）、腹痛（P=0.492，P＞0.05）、易激惹（P=0.240，P＞0.05）不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

ADHD是兒童少年時期十分常見的神經(jīng)性發(fā)育性疾病，對患兒本人、家庭乃至社會產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的負(fù)面影響，受到整個醫(yī)療界的普遍關(guān)注；臨床上多采用藥物、行為管理、學(xué)校輔導(dǎo)等治療方法。在藥物治療方面，常見的治療藥物有哌甲酯類、鹽酸托莫西汀等藥物。中樞興奮MPH被作為治療兒童ADHD的一線用藥，在臨床上被廣泛應(yīng)用[11]，但因其對ADHD兒童可產(chǎn)生諸如食欲減退、誘發(fā)抽動等不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用受到限制，在此背景下，自上世紀(jì)八十年代以來，各醫(yī)家開始在中醫(yī)方面探索兒童ADHD安全、有效的治療方法。中醫(yī)治療多從審病因明病機(jī)而論治、辨證分型而論治等方面分析歸納了一系列中醫(yī)治療兒童多動癥的方法，在中醫(yī)藥探索兒童多動癥治療的道路上取得了重大進(jìn)步。

古中醫(yī)關(guān)于兒童ADHD沒有專門記載，多將其可歸為“躁動”“健忘”等范疇；各醫(yī)家大多認(rèn)為該病是精神、思維、情志之兼病，主要有先天稟賦不足，后天調(diào)養(yǎng)不當(dāng)、情志失調(diào)等因素造成，認(rèn)為病變在心、肝、脾、腎四臟，人的情志活動與內(nèi)臟功能運(yùn)化關(guān)系密切，因五臟精氣作為物質(zhì)基礎(chǔ)，其功能的失調(diào)，人的情志活動必然受到影響；四臟中肝腎臟器功能與兒童ADHD發(fā)病更為密切。患兒因先天稟賦不足，腎精虧虛，腦髓失養(yǎng)，易出現(xiàn)注意力渙散、記憶力下降及認(rèn)知功能受損； 腎精虧虛，腎陰不足，水不涵木，肝陽偏旺，則可出現(xiàn)多動、沖動、易怒等癥候群。陰主靜、陽主動，人體陰陽平衡，才能動靜協(xié)調(diào)，而ADHD兒童因臟腑功能不足導(dǎo)致出現(xiàn)了陽非有余、真陰不足，陰平陽秘，陰陽失調(diào)，致使該病發(fā)生[12]。

地牡寧神口服液藥正是在上述中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上結(jié)合各醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)研制而成，其組方包括熟地黃、枸杞子、龍骨（煅）、牡蠣（煅）、女貞子（酒制）、山茱萸（酒制）、五味子（酒制）、山藥、知母、玄參、炙甘草共計(jì)11種中草藥，按《內(nèi)經(jīng)》中的“君臣佐使”中醫(yī)的組方原則，具有滋陰潛陽、寧神制動之功效。“君”，熟地黃，具有培補(bǔ)肝腎、填精充髓之功效；“臣”，包括山茱萸、五味子、枸杞子、女貞子、山藥，具有養(yǎng)肝滋腎、固精斂汗，益精明目、補(bǔ)脾益陰的作用；“佐”，龍骨、牡蠣、玄參、知母，具有平肝潛陽、鎮(zhèn)心安神，清潤肺熱、滋陰降火之功效；甘草作為“使”具有調(diào)和上述諸藥的作用。

中醫(yī)辨證中陰虛陽亢證包括：多動不寧、神思渙散、多言多語、性急易怒之主癥群，口干咽燥、手足心熱、盜汗、失眠多夢、大便秘結(jié)之次癥群以及舌質(zhì)紅，少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)等，此為舌/脈癥候群[9]。地牡寧神口服液組方，是根據(jù)ADHD兒童發(fā)病的病因病機(jī)及屬陰虛陽亢的證候癥狀擬定。本次研究也證實(shí)：地牡寧神口服液能明顯改善ADHD兒童注意缺陷、多動沖動的核心癥狀，末次隨訪時中醫(yī)癥候有效率為78.1%。

哌甲酯控釋片作為治療ADHD的一線用藥，其臨床有效率一般在59.1%～85%，本研究顯示MPH能明顯且持續(xù)降低ADHD兒童的注意缺陷及多動沖動的核心癥狀，其8周、16周、24周的有效率分別為61.3%、 66.1%、 71.0%，與其他文獻(xiàn)報道相近；與地牡寧神口服液組比較，在治療第8周時MPH優(yōu)于地牡寧神口服液，而在治療第12周，第24周時兩者不顯著。MPH亦能持續(xù)而明顯的改善ADHD兒童的中醫(yī)療效，其末次隨訪中醫(yī)證候有效率為64.5%，明顯低于地牡寧神口服液。

研究組和對照組治療前后心電圖、肝功能、腎功能等指標(biāo)比較皆未出現(xiàn)明顯變化。地牡寧神口服液組不良反應(yīng)的總發(fā)生率為2例3.1%，主要為嗜睡；而MPH組不良反應(yīng)總發(fā)生率為29.0%，最主要的是食欲下降（9.7%），本研究不良反應(yīng)發(fā)生率低于朱舒虹等[13]報道的41.03%，可能受樣本量等因素的影響。

綜上所述，地牡寧神口服以其獨(dú)特的組方，具有滋陰潛陽、寧神益智之功效，對中醫(yī)辨證屬于中陰虛陽亢證的ADHD兒童效果明顯，且安全性方面優(yōu)于哌甲酯控釋片，沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率低且表現(xiàn)輕微。