低BMI患者初次IVF長方案及超長方案比較

穆 鑫，朱 峰，劉 珊，王 濤

(1.西安交通大學附屬西北婦女兒童醫院生殖中心，陜西 西安 710061；2.西安交通大學第一附屬醫院轉化醫學中心，陜西 西安 710061)

促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-α)常被用作體外受精—胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)中超促排卵治療前的輔助降調節治療。其中長方案，因可有效控制黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平、降低周期取消率，提高IVF-ET妊娠幾率[1]，已成為IVF-ET治療中的經典方案。但其同樣存在弊端，如卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS)發生率高，患者依從性差[2]等。近年來，超長方案逐漸應用于臨床，取得了良好的療效。有研究表明，超長方案與長方案比較，種植率、臨床妊娠率、分娩率更佳，患者復診次數減少，且未增加新生兒出生缺陷發生率[3-4]。

身體質量指數(body mass index，BMI)在促排卵治療或者IVF治療中發揮著重要作用[5]。不同國家及地區對于BMI的分類不同。國際生命科學學會中國辦事處中國肥胖問題工作組將中國女性BMI分為三組：體重過低組(BMI<18.50kg/m2)、正常體重組(18.50kg/m2≤BMI<24.00kg/m2)、超重及肥胖組(BMI≥24.00kg/m2)[6]。有研究認為高BMI患者IVF治療中需要較高劑量的促排卵藥物及較長的促排卵時間，往往導致IVF治療結局較差[7-9]。低BMI患者對于IVF的治療結局同樣存在不良影響，如卵子成熟率及受精率降低，妊娠率、活產率下降，流產率增加[10-11]等。同時，低BMI也是OHSS的一個高危因素[12]。而關于低BMI患者促排卵方案的選擇鮮有文獻報道。本文擬通過比較低BMI患者初次IVF-ET治療中長方案及超長方案的臨床結局，探討兩種促排卵方案的優劣點，以期為臨床工作提供一定的幫助。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2015年1月至2017年12月于西北婦女兒童醫院生殖中心行IVF-ET治療的新鮮周期患者，回顧性分析其臨床資料及實驗室資料。患者入選標準：①所有患者均為第一周期取卵；②均BMI<18.5kg/m2。根據垂體降調節方案不同分為兩組，其中黃體期長方案(長方案組)1 024例，卵泡期超長方案(超長方案組)310例，所有患者均已知情同意并簽署知情同意書。

1.2超促排卵方案

1.2.1長方案

于自然周期排卵后7天開始或者媽富隆周期月經周期第21天開始皮下注射短效醋酸曲譜瑞林0.05～0.10mg 14天，檢測B超及血清LH、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、雌激素(estradiol，E2)，達到降調節標準(LH<5mIU/mL，FSH<5mIU/mL，E2<30pg/mL，最大卵泡直徑≤8mm，子宮內膜厚度≤5mm)后應用促性腺激素(gonadotropin，Gn)進行垂體降調節。根據患者年齡及BMI決定Gn啟動劑量，常用的促排藥物有基因重組卵泡刺激素(果納芬，75IU/支，國藥準字S20150007)、尿促卵泡刺激素(麗申寶，75IU/支，國藥準字H20052130)及尿促性素(HMG，75IU/支，國藥準字H10940274)，根據激素水平及卵泡生長情況酌情添加基因重組黃體生成素(樂芮，75IU/支，注冊證號S20181004)。促排第5天開始陰道超聲監測卵泡生長情況，根據卵泡的生長速度每1～3日測量卵泡的直徑及激素水平，根據監測結果，個體化調整Gn用量。當直徑≥17～18mm的卵泡占到直徑≥14mm卵泡數量的60%以上時使用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)，hCG常規使用劑量為5 000～10 000IU(注射用hCG，5 000IU/支，國藥準字H44020674)或基因重組hCG(艾澤，250μg/支，注冊證號S20130091)250μg，注射后36小時行B超引導下經陰道取卵術，根據指征行IVF或者ICSI授精。

1.2.2超長方案

于月經周期第2～5天肌肉注射或皮下注射長效醋酸曲譜瑞林3.75mg(達菲林或亮丙瑞林，3.75mg/支)進行降調節，30天后檢測血清FSH、LH、E2、孕酮(progesterone，P)，同時進行陰道B超檢查雙側卵巢竇卵泡數及大小,垂體降調節達標后，啟動Gn。B超監測時間及超促排卵藥物，扳機時間及藥物，取卵時間，授精方式同長方案。

1.3胚胎移植及冷凍

胚胎體外培養72h后,根據本中心常規胚胎評分，若優胚數≥4枚，行囊胚培養；若形成囊胚，則于取卵后第5～6日選擇1～2枚囊胚在B超引導下進行移植；若無優質胚胎，則選擇1～2枚胚胎于B超引導下進行移植,剩余胚胎或者囊胚進行冷凍。

1.4黃體支持

所有患者均于取卵當日開始肌肉注射黃體酮注射液(20mg/支，國藥準字H33020828)60mg/日，移植當日起根據患者意愿選用黃體酮凝膠(黃體酮陰道緩釋凝膠，90mg/支，注冊證號H20140552)90mg/日或肌肉注射黃體酮60mg/日或黃體酮軟膠囊(黃體酮軟膠囊，0.1g/粒，注冊證號H20160265)+地屈孕酮片(10mg/片，注冊證號H20170221)20mg/日進行黃體支持。

1.5妊娠確定

囊胚移植第12天、胚胎移植第14天抽血查hCG，血hCG≥50mIU/mL確定生化妊娠。移植術后28～35天，B超檢查宮內有孕囊即確定為臨床妊娠。臨床妊娠后至妊娠不足28周、胎兒體重不足1 000g而終止者稱流產。

1.6觀察指標

觀察兩組患者基本信息如年齡、不孕時間、不孕類型、基礎AFC、基礎FSH、基礎LH、基礎E2、基礎TSH，以及男方精液活率、濃度、畸形率等；觀察兩組患者促排卵過程中Gn劑量、Gn時間、hCG日子宮內膜厚度及hCG日E2、LH、FSH、P水平；觀察兩組獲卵數、2PN率、卵裂率、受精率、優胚率、因預防OHSS而取消周期率、種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、流產率、異位妊娠率。

1.7統計學方法

2結果

2.1基本情況

共納入長方案患者1 024例，超長方案患者310例。兩組患者的不孕時間、不孕類型、BMI、基礎FSH、基礎E2及男方精液活率、精液濃度、正常精子形態比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。與長方案組相比，超長方案組基礎竇卵泡個數(antral follicle count，AFC)升高(t=-2.76，P<0.05)，見表1。

2.2兩組促排卵方案的臨床指標及妊娠結局比較

超長方案組Gn劑量及Gn時間均高于長方案組(均P<0.05)。超長方案組hCG扳機日FSH、P水平均高于長方案，LH及E2低于長方案組(均P<0.05)。超長方案組2PN率、優胚率、因預防OHSS取消周期率均低于長方案組(均P<0.05)。兩組間移植胚胎個數及冷凍胚胎個數比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。與長方案組相比，超長方案組種植率及臨床妊娠率有升高趨勢，但差異均無統計學意義(均P>0.05)。兩組間生化妊娠率、異位妊娠率、流產率比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Comparison of general information of the patients between the two

表2 兩組患者促排卵臨床指標及妊娠結局比較Table 2 Comparison of ovarian stimulation protocols and pregnancy outcomes of the patients between the two

3討論

3.1本研究的創新之處

隨著輔助生殖技術的不斷發展，實施個體化促排卵方案成為IVF-ET治療中追求的終極目標[13]。BMI作為臨床的一項重要指標，在促排卵方案的選擇上發揮著重要作用。有文獻報道[10]，大多數低BMI患者年齡小于35歲，亞洲及太平洋島嶼人群居多，且多以子宮內膜異位癥、輸卵管因素、卵巢功能減退等為不孕因素。長方案是輔助生殖技術中較為經典且最為常用的方案，超長方案多用于子宮內膜異位癥[14-16]、多囊卵巢綜合征(PCOS)[17]患者，同時可應用于卵巢儲備功能減退患者。因此，長方案及超長方案是低BMI患者常用的促排卵方案，本文首次對低BMI患者IVF治療過程中兩種不同方案進行比較。

3.2兩種方案的患者一般情況比較

本研究顯示，長方案及超長方案兩組患者的年齡、不孕年限、不孕類型、基礎FSH、E2、TSH及男方精液情況等基本信息比較無統計學差異，兩組具有可比性。超長方案組基礎AFC及基礎LH均高于長方案組，推測超長方案組可能存在一部分PCOS患者，這類患者容易出現卵子異常，也可一定程度上解釋本研究中超長方案2PN率及優胚率均低于長方案組的原因。

3.3兩種方案促排卵及妊娠結局分析

本文中，超長方案組促排卵治療所需Gn劑量及Gn時間均高于長方案組，這與既往關于超長方案在正常卵巢反應[18]、卵巢儲備功能減退[19]、PCOS患者[15]中的應用結局一致。可能與長效GnRH激動劑對于垂體的抑制程度更深，啟動時AFC的個數更少，卵泡更小有關。Gn劑量增加會增加患者促排卵藥物花費，但長方案患者需每日皮下注射短效GnRH，綜合比較，長方案患者生理及心理痛苦并不低于超長方案患者。本研究超長方案組hCG日LH及E2低于長方案組，提示超長方案較長方案可更好地抑制早發LH峰的出現，以達到合適的E2/P比值，可抑制子宮內膜著床窗前移，改善子宮內膜容受性[20]。同時長效GnRH激動劑可與子宮內膜GnRHa受體結合，通過轉化生長因子(TGF)-β激活內膜間質細胞和上皮細胞的表達，改善內膜的容受性[21]。這也很好地解釋了本文超長方案種植率及臨床妊娠率均高于長方案組的原因，與之前的文獻報道一致[5]。

3.4兩種方案預防OHSS優劣比較

OHSS為IVF-ET治療中常見的并發癥，低BMI為OHSS的高危因素之一。對于低BMI患者，如何在達到良好療效的同時最大限度地降低OHSS發生幾率成為IVF治療的目標之一。本組研究中，超長方案組因預防OHSS而取消周期的幾率為43.48%，明顯低于長方案組因預防OHSS取消周期率。可能與超長方案組hCG日E2水平低于長方案組有關。同時，超長方案因預防OHSS取消周期的發生率降低，患者可新鮮移植，無需額外再產生等待冷凍胚胎移植(FET)的時間及經濟成本，可最大限度節省患者的經濟及時間花費。

綜上所述，在低BMI患者IVF-ET治療中，超長方案雖然Gn時間及Gn劑量較長方案增加，但在不降低獲卵數的情況下，OHSS發生率明顯低于長方案組。綜合考慮因預防OHSS取消移植產生的時間成本、FET所產生的額外花費及患者注射痛苦等方面，超長方案在患者經濟花費及依從性改善方面均優于長方案。同時，超長方案種植率及臨床妊娠率均有增加趨勢，且流產率無上升趨勢。提示在低BMI患者初次IVF-ET治療中，超長方案可作為這部分患者的首選治療方案。