乳腺癌腋窩淋巴結微轉移的預后與治療探討

王立軍 唐 蔚 李智宇 張懿敏 孫圣榮 涂 毅

乳腺癌患者的腋窩淋巴結狀態是判斷預后及指導輔助治療的關鍵因素之一[1]。多年來，前哨淋巴結活檢(SLNB)和免疫組織化學(IHC)的出現提高了孤立腫瘤細胞(ITC)和微小轉移(N1mi)的檢測陽性率，使得發現腋窩淋巴結微轉移的可能性增加[2,3]。ITC定義為單個細胞或最大徑≤0.2mm的小細胞簇或單張組織切片不連續或接近連續的細胞簇≤200個細胞。N1mi定義為腫瘤病灶最大徑>0.2mm，但≤2.0mm，或單張組織切片不連續，或接近連續的細胞簇>200個細胞[4]。

對于乳腺癌腋窩淋巴結微轉移的臨床意義及其處理方式在國際上仍存在爭議。一項大型隊列研究報道ITC和N1mi是乳腺癌的獨立危險預后因素，這類患者可從輔助治療中獲益[5]。而另一些研究表明，ITC和N1mi患者預后與淋巴結陰性(N0)患者相似，可能無法從輔助治療中獲益[6,7]。本研究探討了乳腺癌ITC和N1mi患者的預后及治療方式選擇，為乳腺癌腋窩淋巴結微轉移患者的臨床處理決策提供理論參考依據。

資料與方法

1.一般資料:選取SEER數據庫中2010～2014年間乳腺癌腋窩淋巴結微轉移患者作為研究對象，排除男性乳腺癌、組織病理學診斷為原位癌、腋窩淋巴結宏轉移(>4枚)以及隨訪不明的患者，選取同時期淋巴結陰性(N0)和宏轉移(N1)的乳腺癌患者作為對照，收集患者臨床病理資料和隨訪信息。

2.臨床信息:包括診斷年齡(<35歲、35～49歲、50～64歲、≥65歲)、組織學分類(浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、浸潤性導管混合小葉癌、其他浸潤性癌)、組織分級、腫瘤直徑(≤10mm、11～20mm、21～30mm、31～40mm、41～50mm，51～60mm，>60mm)、淋巴結狀態(N0、ITC、N1mi、N1)、遠處轉移狀態。亞型分為HR+HER-2-、HR+HER-2+、HR-HER-2+和三陰型。治療方式包括手術(乳房全切術、保乳)、放療、化療等。總體生存率(OS)和乳腺癌特異性生存率(BCSS)是兩個主要的事件終點。

3.統計學方法：采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行統計分析，采用χ2檢驗進行統計描述，采用多因素COX比例風險回歸評估患者預后，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床病理特征:選取2010～2014年間符合納入標準的乳腺癌腋窩淋巴結微轉移患者共18432例，其中ITC組6274例，N1mi組12158例，對照組中N0組納入194434例患者，N1組納入53850例患者，中位隨訪時間為27個月(表1)。ITC及N1mi組患者腫瘤直徑較對照組更大，且病理分化程度更差。4組中接受治療的患者比例均與淋巴結轉移有關。乳房切除術分別在N0、ITC、N1mi和N1患者中占比為35.1%、49.5%、51.1%和50.9%。腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection,ALND)分別占12.3%、16.1%、39.2%和55.9%,化療分別占25.7%、37.1%、51.0%和67.5%。

表1 不同亞組患者的臨床病理學特征[n(%)]

續表1

N0.無淋巴結轉移；ITC.孤立腫瘤細胞；N1mi.微小淋巴結轉移；N1.淋巴結宏轉移；HR.激素受體；HER-2.人類表皮生長因子2

2.生存分析:通過多因素風險回歸模型發現，ITC組患者的預后與N0組患者相似(OS，P=0.848，aHR=1.013；BCSS，P=0.385，aHR=1.097)。然而與N0組患者比較，N1mi組患者具有更差的OS和BCSS(OS，P=0.000，aHR=1.427；BCSS，P=0.000，aHR=1.799,圖1)。在N1mi組，腫瘤直徑、組織分級、遠處轉移和乳腺亞型均與預后相關(表2)，腫瘤越大、分級越高、伴遠處轉移其預后往往更差；而分子分型中HR+/HER-2-、HR+/HER-2+和HR-/HER-2+預后相似，三陰型乳腺癌合并N1mi患者的預后最差。(OS：P=0.000，AHR=2.741；BCSS：P=0.000，AHR=3.398)。

3.治療方式：對N1mi患者進行多因素分析，手術方面接受保乳手術聯合放療治療的N1mi患者與接受乳房切除術的患者比較，OS和BCSS較高，預后較好(OS：P=0.000，aHR=0.514；BCSS：P=0.000，aHR=0.461)。輔助治療方面接受化療的患者OS比未化療的患者好(P=0.000，AHR=0.703)。但就BCSS而言，化學藥物治療和放射治療還不是影響預后的因素(P=0.495，P=0.500)。在N1mi組中，當腫瘤直徑≤20mm時，化療組與未化療組患者的OS和BCSS相似(P分別為0.535、0.433,圖2)；然而當腫瘤直徑>20mm時，接受化療的患者較未接受化療的患者預后更好(OS：P=0.000，aHR=0.596；BCSS：P=0.049，aHR=0.730，圖3)。

圖1 不同亞組患者的預后分析A.總生存率；B.特異性生存率

表2 N1mi患者總體生存率和特異性生存率的危險因素分析

N1mi.微小淋巴結轉移；HR.激素受體；HER-2.人類表皮生長因子2

圖2 N1mi組患者腫瘤≤20mm時化療組與未化療組的預后分析A.總生存率；B.特異性生存率

圖3 N1mi組患者腫瘤>20mm時化療組與未化療組的預后分析A.總生存率；B.特異性生存率

討 論

腋窩淋巴結微轉移患者的預后究竟與淋巴結無轉移者相似還是更差，在國內外仍存有爭議。一些研究表明ITC是乳腺癌患者的不良預后因素[8,9]。其中一項研究顯示ITC患者的5年乳腺癌特異性病死率和5年遠處轉移率均增加[8]。本研究結果顯示，ITC患者和淋巴結陰性患者的預后相似，ITC不是乳腺癌的預后指標,這與國內的文獻報道相一致[10,11]。不同的研究結果可能需要增加隨訪時間來進一步驗證。同時有研究認為ITC不是真正的轉移性疾病，而只是外傷性上皮細胞移位的結果[12,13]。

腋窩淋巴結的N1mi分期是乳腺癌預后的重要預測因素。本研究結果顯示N1mi患者的預后比N1患者好，但比ITC患者及N0患者預后差，這與兩項大型隊列研究NSABP試驗B-32和Mirror研究結果相似，因此腋窩淋巴結的微小轉移N1mi與早期乳腺癌無病生存率的降低有關[9，14]。ITC和N1mi均屬于淋巴結微轉移但患者預后卻不相同，這可能因為淋巴結的腫瘤負荷是一個連續變量，預后與淋巴結的腫瘤負荷有關，腫瘤負荷越多預后越差。

本研究結果表明,ITC和N0患者的預后相似，但N1mi患者預后更差，因此對待N1mi患者的治療應更加積極，選擇更恰當的治療方式。在N1mi組中，保乳手術聯合放療比乳腺全切患者的預后要好，原因可能為保乳手術的患者術后往往聯合了放療，這可能改善了預后[15]。因此N1mi患者手術方式選擇上，當有保乳指征時更建議選擇保乳手術。

Mirror研究顯示,N1mi的乳腺癌患者在接受輔助化療時5年無病生存率(DFS)顯著提高。而另一項大型隊列研究報告指出，N1mi患者比N0病患者在更大程度上受益于激素治療，而化療幾乎沒有什么益處[16]。本研究結果顯示N1mi患者是否需要化療與腫瘤的直徑有關，腫瘤>20mm時N1mi患者接受化療后能改善患者的預后，而腫瘤≤20mm時化療并不能改善患者生存。因此建議根據N1mi患者的腫瘤直徑進行分層指導不同的輔助化療策略：當腫瘤≤20mm考慮到化療的不良反應及化療并不能改善患者的生存，不推薦行化學輔助治療；當腫瘤>20mm時，患者接受化療后的預后有改善，能從輔助化療中獲益，因此更推薦術后行輔助化療。當然，術后輔助治療策略的制定往往是多因素決定的，比如腫瘤的分子分型等，因此需更多的前瞻性研究來提供參考。

本研究通過大樣本回顧性分析表明了ITC對乳腺癌的預后價值不大，但N1mi是乳腺癌預后的危險因素。對于N1mi患者選擇保乳手術聯合放療可能是一種更優的手術方式,而腫瘤>20mm時術后更建議行化療。本研究的局限性在于回顧性分析導致的選擇偏倚，同時缺少內分泌治療及靶向治療的相關信息。因此今后仍需開展更多的前瞻性研究，從而為乳腺癌腋窩淋巴結微轉移的患者制定更優化的診療策略。