結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤預后相關因素分析

李筱丹，夏瑞祥，劉沁華

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤(exdranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL)是一種惡性程度很高的外周T細胞淋巴瘤亞型，常常伴有CD56和CD3陽性，在全部淋巴瘤中發(fā)病率并不高，具有明顯的地域差異性，在拉丁美洲、亞洲以及南美洲的男性人群中比較高發(fā)[1]，不同分期的患者因治療方式不同，預后有所差異，早期患者(Ann Arbor分期 Ⅰ～Ⅱ期)多采用單放療或放化療結(jié)合的方式，晚期患者(Ⅲ～Ⅳ期)多采用姑息性化療的方式，病情進展快、易復發(fā)，僅少部分患者對化療有良好的反應[2]，多數(shù)患者死于腫瘤的轉(zhuǎn)移，因此，對ENKTL患者的預后進行準確的評估至關重要。目前，臨床上常用的預后評估模型有國際預后指數(shù)(international prognostic index，IPI)、韓國預后指數(shù)(Korean prognostic index，KPI )，但缺乏一定的特異性。現(xiàn)采用回顧性分析的方式，對85例ENKTL患者的臨床資料進行隨訪，從免疫組化、臨床特點等不同角度來探討ENKTL的預后相關因素[3-4]。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2009年3月～2019年3月就診于安徽醫(yī)科大學第一和第二附屬醫(yī)院的85例ENKTL患者，所有患者均經(jīng)病理科會診，符合WHO造血與淋巴組織惡性腫瘤病理與遺傳學分類及診斷標準，并且初診時有鼻腔新生物產(chǎn)生或者頭頸部相關淋巴結(jié)腫大等臨床表現(xiàn)，臨床資料完整。本研究中的85例患者，均無嚴重的其他臟器基礎疾病，男性60例，女25例，21～82(51.9±14.3)歲。根據(jù)Ann Arbor分期標準，Ⅰ期40例，占47.1%；Ⅱ期14例，占16.5%；Ⅲ期8例，占9.4%；Ⅳ期23例，占27.0%。按照體能狀態(tài)(performance status, PS)評分：0～1分58例，占68.2%；2～4分27例，占31.8%。按照IPI評分：0～1分49例，占57.6%；2～4分36例，占42.4%。有B組癥狀的37例，占43.5%。骨髓浸潤的16例，占18.8%。

1.2 治療方法入選的85例患者采用3種治療模式(① 單純放療；② 放療+化療；③ 單純化療)，根據(jù)Ann Arbor分期，Ⅰ期和Ⅱ期患者多采用放化療相結(jié)合的方式，部分患者可行單純放療；Ⅲ期和Ⅳ期的晚期患者多采用單純化療，部分行姑息治療。化療方案主要分為2類：含有左旋門冬酰胺酶的方案和不含左旋門冬酰胺酶的方案。放療多采用高能光子線及高能電子線，中位劑量 50 GY，照射范圍包括原發(fā)瘤床以及部分淋巴結(jié)引流區(qū)域。行單純放療的10例，放化療相結(jié)合的52例，單純化療的23例。

1.3 療效評價方式療效評價分為總生存期和近期臨床療效，總生存期(overall survival, OS)指的是患者入院后第一次疾病確診到末次隨訪或死亡的時間間隔，隨訪方式包括電話隨訪、門診隨訪或者住院復查；復查的方式包括血項檢測(血常規(guī)、生化、腫瘤指標、止凝血功能等)、影像學檢查(頭頸胸腹CT、PET CT、頭頸MRI、淋巴結(jié)超聲等)、骨髓細胞學+活檢。近期臨床療效的評價則是根據(jù)WHO評價標準，分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)和進展(progression disease, PD)。CR的定義：經(jīng)過治療后，腫瘤完全消失并且持續(xù)1個月以上; PR的定義：經(jīng)過治療后，腫瘤的最大直徑消退至少50%以上。隨訪截止的時間為2019年3月1日。

1.4 臨床及病理測量指標收集85例患者首次入院治療前的血常規(guī)指標(白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、血紅蛋白、血小板)、生化指標(白蛋白、前白蛋白、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)、免疫(β2微球蛋白、鐵蛋白)等臨床檢測指標，以及病理科借閱經(jīng)過核查確診的Ki-67指數(shù)、EBER等免疫組化指標。

1.5 統(tǒng)計學處理將85例患者的性別、年齡、Ann Arbor分期、PS評分、IPI評分、B組癥狀、有無骨髓浸潤、首次治療有無CR、臨床檢測指標以及病理指標等納入單因素分析，影響預后的單因素分析采用Kaplan-Meier法，經(jīng)過單因素分析有相關性的變量納入多因素分析，多因素分析采用Cox比例風險模型，采用χ2檢驗方法對雙因素相關性進行分析，所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 ENKTL生存情況截至2019年3月1日(隨訪結(jié)束日期)，85例患者中，中位生存時間為27.0個月，所有患者中生存63例，死亡22例，死亡人數(shù)占全組的25.9%，死亡患者的死亡原因，經(jīng)過電話隨訪和既往病歷的回顧分析，均為疾病復發(fā)或者進展，排除其他臟器基礎疾病的影響。全組患者中，50例生存1年，27例生存3年，14例生存5年，1、3、5年總生存率分別為58.8%、31.8%、16.5%。男性患有60例，占全組患者的70.6%，平均生存時間30.0個月，女性患者25例，占全組患者的29.4%，平均生存時間34.6個月。

2.2 影響ENKTL預后的單因素分析將所有患者的臨床指標：血常規(guī)指標、生化指標、免疫指標、免疫組化指標(EBER、Ki-67)以及年齡、Ann Arbor分期、IPI評分、PS評分、有無骨髓浸潤情況、首次治療有無CR、治療模式等納入單因素分析，評估各單指標對ENKTL預后的總生存率是否有統(tǒng)計學意義可通過P值的大小來衡量。根據(jù)表1和表2數(shù)據(jù)，可得出結(jié)果:Ann Arbor分期、有無B組癥狀、IPI評分、PS評分、有無骨髓侵犯、首次治療是否CR、血小板、血紅蛋白、前白蛋白、鐵蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶以及β2微球蛋白均是影響ENKTL不良預后的單因素。

2.3 影響ENKTL預后的多因素分析將表1、2中通過單因素分析顯示與ENKTL預后相關的幾個影響指標納入Cox比例風險模型進行多因素分析，結(jié)果可見：首次治療有無CR、PS評分以及血小板計數(shù)是影響ENKTL的獨立預后因素。見表3。

3 討論

ENKTL是一種高度惡性的非霍奇金淋巴瘤，不同的治療方式與患者近期臨床療效關系密切，根據(jù)本文表3的研究結(jié)果可見，首次治療有無CR、PS評分以及血小板計數(shù)可以作為ENKTL的獨立預后因素，有研究[5]報道，血小板的增多與多種實體腫瘤的不良預后有關，血小板的增多和進一步活化可以幫助淋巴瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視。近年來，有學者[6]提出，天冬氨酸相關代謝物在對天冬酰胺酶反應良好的患者中表達不同，提示惡性腫瘤的依賴，根據(jù)血清代謝組學，建立了包括丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和琥珀酸在內(nèi)的天冬酰胺酶相關代謝(asparaginase-associated metabolic， AsPm)評分。AsPm評分相關指標很容易從外周血中獲得，并能有效預測對基于天冬酰胺酶的治療方案的反應[6]。

表2 ENKTL患者外周血檢測指標的單因素分析

表3 ENKTL患者預后多因素分析

由表1、2以及圖1可得出血小板、前白蛋白、鐵蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶均是與ENKTL的預后有相關性。谷草轉(zhuǎn)氨酶是反映肝功能的主要指標，前白蛋白和PS評分可以反映患者營養(yǎng)和體能狀況，前白蛋白半衰期比白蛋白短，是蛋白更新轉(zhuǎn)換的良好指標，可以作為早期衡量化療毒性反應和機體營養(yǎng)功能的敏感指標，因此推測對血液腫瘤患者的血清前白蛋白水平進行分析，可能具有重要意義。本研究顯示，前白蛋白(首次化療前)較低的ENKTL患者，往往預后不佳，且發(fā)現(xiàn)前白蛋白下降越多，預后越差，與Park et al[7]對淋巴瘤患者營養(yǎng)指標分析中發(fā)現(xiàn)前白蛋白可以評價患者腫瘤負荷并且與治療相關毒性及生存狀態(tài)的結(jié)果一致。國內(nèi)外大量研究[8-9]表明，鐵蛋白在一些炎癥性疾病以及惡性腫瘤中均升高，這是由于機體免疫系統(tǒng)紊亂，造成腫瘤細胞合成釋放鐵蛋白的速率增加，清除率降低。因此，鐵蛋白可以作為反映病情變化，了解腫瘤負荷，判斷預后的指標，且與病程進展有關[10]。

ENKTL的發(fā)病機制一直是血液病學者們近期討論的熱點，有研究[11]利用多重組學分析技術，在ENKTL中發(fā)現(xiàn)了新的生物標志物和治療靶點。通過靶向多組學變異，以天冬酰胺酶為基礎的方案、免疫檢查點抑制劑和組蛋白去乙酰化抑制劑可顯著改善ENKTL患者的病情。多重組學分析技術，揭示了ENKTL在遺傳、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和代謝方面的異常，這些異常不僅與疾病的進展有關，而且還與臨床管理有關。在未來，應進一步整合系統(tǒng)生物學技術，將疾病分為不同的分子指紋亞型，從而為ENKTL的靶向治療奠定基礎[12-13]。

目前，關于ENKTL的治療方案尚在探索中，日本有學者[14]研制了一種新的顳淺動脈灌注化療方案，并結(jié)合放射治療,適合早期ENKTL的有效治療，還有研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1通路是免疫陰性的檢查點之一，它通過T細胞衰竭在腫瘤細胞免疫逃逸中起著重要作用。PD-1抑制劑在ENKTL中有很好的治療作用，目前正在進行PD-1/PD-Ll阻滯的臨床試驗。因此，PD-1/PD-L1阻斷劑對耐藥ENKTL患者是一種較好的治療方法。本研究尚存在一些不足之處，樣本量相對較少，病歷來源于相對局限的地域，不能對早期和進展期患者的預后分別進行統(tǒng)計學分析，因此還要繼續(xù)增大樣本量以確保數(shù)據(jù)的可靠性，嘗試建立多中心研究來確保樣本的全面性，努力為ENKTL患者建立一個更加經(jīng)濟可靠的預后模式，從而選擇恰當?shù)闹委煼桨竵硌娱L患者的生存壽命，提高患者的生存質(zhì)量。