替格瑞洛在NSTEMI病人PCI術后的應用效果及對氧化應激相關因子和內皮功能的影響

流行病學研究證實，非ST段抬高型急性心肌梗死(non-ST elevation acute myocardial infarction，NSTEMI)的發病率可達284/萬人～933/萬人[1]。臨床上NSTEMI的發生能夠導致病人惡性心血管結局事件的發生，提高病人的致殘率和死亡率[2]。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床上輔助治療NSTEMI的重要方式，其能夠通過恢復冠狀動脈的血流灌注，減輕心肌細胞組織的缺血性損傷程度，進而改善NSTEMI病人的臨床預后，降低NSTEMI病人的病死率[3]。但長期的臨床隨訪觀察研究發現，PCI治療NSTEMI后，仍然存在明顯的心肌細胞損傷和再灌注損傷性表現。基礎方面的研究認為，血小板功能的活化或者凝血功能的紊亂，是促進PCI治療過程中相關不良臨床結局發生的主要因素[4]。替格瑞洛能夠顯著抑制血小板的功能，拮抗血小板膜上的P2Y12受體，降低血小板的活化程度，減輕過度血小板富集導致的心肌細胞的微循環障礙[5-6]。為了指導臨床上NSTEMI的治療，降低PCI治療過程中的心肌細胞損傷程度，本研究選取我院2016年3月—2017年10月成功實施PCI治療的106例NSTEMI病人，探討替格瑞洛輔助PCI治療NSTEMI的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年3月—2017年10月成功實施PCI治療的106例NSTEMI病人，采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，各53例。觀察組，年齡48～75(59.6±8.6)歲；男33例，女20例；PCI手術靶血管：左前降支28例，左回旋支13例，右冠狀動脈12例；合并疾病：糖尿病15例，高血脂24例，高血壓37例；吸煙22例；體質指數(BMI)為(23.9±3.0)kg/m2。對照組，年齡45～75(58.3±9.4)歲；男35例，女18例；PCI手術靶血管：左前降支27例，左回旋支16例，右冠狀動脈10例；合并疾病：糖尿病19例，高血脂20例，高血壓35例；吸煙25例；BMI為(23.7±2.6)kg/m2。兩組年齡、性別、BMI、靶血管分布等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：①非ST段抬高型急性心肌梗死的診斷標準參考《中國急性心肌梗死診斷和治療指南》中的標準；②在我院實施PCI手術治療，手術成功；③年齡19～75歲；④本研究獲得病人的知情同意及醫學倫理委員會批準。排除標準：①惡性腫瘤病人；②紐約心臟病協會(NYHA)分級>Ⅱ級；③伴有感染性疾病；④甲狀腺功能疾病；⑤近6個月內具有腦血管病史；⑥風濕性心臟病、心肌病、心瓣膜疾病、先天性心臟病等；⑦合并風濕、結締組織、免疫系統疾病。

1.2 方法 對照組給予氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產，國藥準字：H20120035]75 mg，每日1次，口服。觀察組給予替格瑞洛(珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司生產，批號：1403001)，90 mg，口服，每日2次。兩組病人均同時給予血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物或者非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑等治療。入院后立即完善18導聯心電圖檢測，并進行血常規、凝血常規及尿常規、生化檢查，擇期行冠狀動脈造影和PCI介入治療。

1.3 觀察指標 采集入院后靜脈血，1 000 r/min離心5 min，離心半徑10 cm，離心后收集上清液，采用化學發光法檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、內皮細胞特異性分子-1(ESM-1)水平，加入檢測試劑，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標儀，配套試劑盒購自羅氏檢測公司；收集上清液后采用全自動生化法檢測內皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血漿假性血友病因子(vWF)，加入ET-1、NO、vWF檢測試劑盒，配套試劑盒購自南京碧云天生物檢測公司，微型離心機HITETIC購自上海精密儀器有限公司。采用心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級對病人心肌再灌注情況進行評價，TIMI 0級：血管完全閉塞，閉塞處遠端血管無前向血流充盈；TIMI 1級：可觀察到少量對比劑通過血管閉塞部位，遠端血管少部分顯影，血管充盈不全；TIMI 2級：部分對比劑能夠完全充盈冠狀動脈遠端，但對比劑前向充盈及排空速度較正常冠狀動脈緩慢；TIMI 3級：冠狀動脈完全再灌注，3個心動周期內對比劑完全充盈或排空。

2 結 果

2.1 兩組PCI術后TIMI血流分級比較 PCI術后，觀察組TIMI Ⅲ級43例(81.13%)，對照組TIMI Ⅲ級39例(73.58%)，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組PCI術后TIMI血流分級比較 單位：例(%)

注：兩組TIMI分級比較，χ2=0.862，P=0.353。

2.2 兩組SOD、MDA、ESM-1、ET-1、NO、vWF水平比較 治療前，兩組SOD、MDA、ESM-1、ET-1、NO、vWF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組SOD、NO水平高于對照組(P<0.05)，MDA、ESM-1、ET-1、vWF水平低于對照組(P<0.05)；治療后，兩組SOD、NO水平較治療前均顯著升高(P<0.05)，MDA、ESM-1、ET-1、vWF水平較治療前均顯著降低(P<0.05)。詳見表2。

組別例數 SOD(U/L) 治療前 治療后 MDA(μmol/L) 治療前 治療后 ESM-1(μg/L) 治療前 治療后觀察組5398.80±9.20122.80±9.20①4.16±0.683.20±0.55①1.25±0.140.98±0.18①對照組53100.50±10.60116.70±8.80①4.23±0.753.62±0.61①1.23±0.161.07±0.15①t值-0.882 3.488 -0.503 -3.723 0.685 -2.796 P 0.380 0.001 0.616 0.000 0.495 0.006 組別 ET-1(ng/L) 治療前 治療后 NO(μmol/L) 治療前 治療后 vWF(%) 治療前 治療后觀察組109.60±13.4084.70±7.90①55.80±7.9075.80±12.40①198.40±34.20117.30±24.20①對照組112.00±15.1096.20±8.80①57.10±8.3068.50±11.00①195.20±37.60135.60±26.70①t值-0.865 -7.080 -0.826 3.206 0.458 -3.697 P 0.389 0.000 0.411 0.002 0.648 0.000

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.3 兩組不良心血管事件發生率比較 PCI術后3個月，觀察組4例病人發生不良心血管事件，對照組12例病人發生不良心血管事件，觀察組不良心血管事件發生率低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組不良心血管事件發生率比較

注：兩組總不良事件發生率比較，χ2=4.711，P=0.030。

3 討 論

長期的收縮壓的波動或者高血脂癥，均能夠促進NSTEMI的發生，特別是在合并有冠狀動脈粥樣硬化性病變的人群中，NSTEMI的發生率可進一步的上升。臨床上NSTEMI的發生，不僅能夠導致心臟破裂、心力衰竭等的發生，同時還能夠增加惡性心律失常的發生風險，并增加NSTEMI病人的死亡率和致殘率[7]。PCI能夠通過恢復冠狀動脈血流，降低心肌細胞的缺血時間，恢復心臟的血氧供應。但有研究顯示，PCI治療后仍然有3.5%左右的病人發生了心肌細胞損傷，同時4.7%的病人發生了再灌注性損傷[8]。分析其原因，PCI治療過程中球囊、導管等對于血管內皮的損傷，能夠反饋性誘導血小板的功能活化，提高凝血因子的激活程度。而凝血功能的異常或者血小板的異常活化，能夠通過促進微血栓的形成，進而增加PCI治療過程中的心肌細胞損傷，導致NSTEMI病人的不良臨床結局的發生。因此，尋找相關治療藥物，對于改善PCI后NSTEMI的臨床結局具有重要意義。

替格瑞洛是新型的抗血小板藥物，其無須肝臟激活，體內的吸收程度較高、吸收速度較快，其本身或者代謝產物均具有抗血小板的藥理性作用。替格瑞洛能夠顯著抑制血小板的富集，降低血小板聚集率，同時還能夠調控體內腺苷的代謝，維持腺苷的生理性作用，提高其對于心血管系統的保護性作用[9]。有研究觀察了替格瑞洛輔助PCI治療的臨床效果，顯示替格瑞洛輔助治療后腦卒中、心源性休克等發生率顯著下降[10]，但對于治療后SOD、MDA、ESM-1、ET-1、NO、vWF水平變化的研究不足。

TIMI血流分級是評估病人心臟血流灌注程度的指標，兩組治療后TIMI血流分級比較，差異無統計學意義，提示替格瑞洛聯合治療并不能夠進一步改善病人的心臟血流灌注情況。SOD、NO是氧化應激性指標，SOD、NO的上升能夠提高還原型復合物的濃度，抑制氧化自由基對于心肌細胞的損傷，MDA的上升能夠促進氧化物對于心肌組織的損傷，治療后兩組相關氧化應激性指標均明顯改善，其中SOD、NO明顯上升，而MDA明顯下降，替格瑞洛治療后病人的氧化應激性指標改善更明顯，提示替格瑞洛對于NSTEMI病人體內氧化應激體系的穩定作用。認為主要與以下幾方面有關[11-13]：①替格瑞洛能夠提高其對于血小板的抑制程度，降低血小板的富集導致的血管內皮損傷，避免了血管內皮細胞損傷導致的氧化應激系統的激活；②替格瑞洛能夠通過穩定體內的腺苷水平，提高冠狀動脈的舒張程度，從而進一步提高心臟的血流灌注穩定性，減輕缺血誘導的MDA的釋放。敬銳等[14]研究認為，替格瑞洛輔助PCI治療后，NSTEMI病人SOD指標可平均上升30%以上，特別是在入院后替格瑞洛干預時機較早或者心肌組織缺血時機較短的病人中，替格瑞洛治療后SOD上升更明顯。ESM-1、ET-1是反映血管內皮應激性損傷的指標，而vWF能夠評估血小板的活化風險，替格瑞洛輔助治療后，ESM-1、ET-1、vWF均明顯下降，提示替格瑞洛對于病人血管內皮有保護性作用，這主要由于替格瑞洛能夠增強腺苷的生理活性，提高其對于氧化自由基的清除作用，減輕了血脂對于血管內皮細胞的浸潤和損傷，從而保護了血管內皮[15]。替格瑞洛輔助治療后，病人的不良心血管事件的發生率均明顯下降，提示替格瑞洛輔助治療的臨床安全性較好，同時也進一步提示了替格瑞洛對于改善NSTEMI病人臨床結局的重要意義。

綜上所述，替格瑞洛能夠有效輔助PCI治療NSTEMI，其能夠穩定病人體內的氧化應激性水平，保護血管內皮，降低不良心血管事件的發生率。