慢性腎臟病伴不安腿綜合征的研究進展

劉晨菲，耿麗娟，鄭新偉，張 賽，劉惠苗，顧 平

(河北醫科大學第一醫院 神經內科河北省腦老化與認知神經科學重點實驗室，河北 石家莊 050031)

不安腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)為臨床常見的與睡眠相關的中樞神經系統感覺運動障礙性疾病，主要表現為肢體難以忍受的不適感，如瘙癢、酸痛、針刺感、灼熱、蟻行感等，多見于下肢，亦可出現在上肢和軀干，夜間安靜時出現，按摩、活動后可好轉。RLS可以是原發性的，也可以繼發于腎功能衰竭、糖尿病、缺鐵性貧血、周圍神經病和妊娠等疾病[1]。RLS在慢性腎臟病患者中的發病率顯著高于普通人群，在治療終末期腎病(end-stagerenal disease,ESRD)而進行常規血液透析的患者中容易出現，可導致患者入睡困難、睡眠中斷，白天困倦疲乏，嚴重時可引起抑郁、焦慮情緒，進而導致生活質量下降，且高血壓、心血管發病率和病死率均有所增加[2]。進一步了解慢性腎臟病患者RLS的發生及危險因素對緩解臨床癥狀及治療疾病具有重要意義。

1 流行病學

據報告顯示[3]，一般人群中RLS的患病率為5%～15%，而RLS在終末期腎病進行透析的患者中很常見。由于受種族異質性、人口統計學差異的影響，各個國家透析患者RLS患病率從6.6%～70%不等。歐洲國家的患病率為18.4%～42%，阿拉伯國家為20%～50%，日本為12%～23%，印度為6.6%，埃及為56.4%，香港為62%～70%[4]。據報道，我國上海血液透析的ESRD患者RLS患病率為20.44%[5]。Menezes等[6]報道，與血液透析患者比較，腹膜透析患者的RLS患病率更高(24.7% vs 17.4%)。巴西的一項橫斷面研究發現[7]，與血液透析或連續動態腹膜透析患者比較,自動腹膜透析患者更容易發生RLS(P<0.04)(50% vs 23% vs 33%)。但在非透析性腎病患者中RLS并不普遍，西班牙的一項針對非透析性腎病患者的RLS患病率的研究發現[8]，其患病率與西班牙普通人群患病率驚人地相似(4.5% vs 4.6%)。RLS在婦女中的發病率大約是男性兩倍。研究表明[9]，RLS于中老年多發，隨著年齡的增長患病率有所增加，且癥狀通常會變得更加頻繁而持久。

Bhagawati等[10]調查顯示，慢性腎臟病級別較高的患者更容易出現RLS癥狀，癥狀的嚴重程度隨著慢性腎臟病的分期而增加，其中五期慢性腎臟病患者RLS較多。另外，慢性腎臟病不同分期與RLS嚴重程度的相關性具有統計學意義(P=0.029)，其中RLS在第五期慢性腎臟病中更為嚴重。RLS的患病率隨著腎功能的下降而顯著增加。在等待腎移植的患者中，RLS的患病率隨著腎臟疾病的嚴重程度和接受透析的患者數而增加[11-12]。

有報道顯示[13]，約80%的患有RLS的慢性腎臟病患者有周期性肢體運動(periodic limb movement of sleep,PLMS)，這可能是RLS和PLMS有相似的發病機制。Bambini等[14]的研究發現，在終末期腎病且進行透析治療的患者中PLMS比例更高，與睡眠呼吸暫停的嚴重程度、覺醒和年齡因素無關。此外，Elias等[15]通過多導睡眠監測證實大多透析患者的睡眠結構受損，REM期和N3期睡眠時間減少。Novak等[11]報道顯示，與原發性RLS患者比較，透析患者的周期性肢體運動指數(periodic limb movement index,PLMI)更高，伴有覺醒的PLMS增多，RLS癥狀嚴重程度更高，且在較短的時間內會增加，睡眠障礙的嚴重程度也更高。85%～95%的RLS患者存在PLMS，可能影響正常的夜間血流動力學，導致高血壓和心臟結構的改變，增加心血管疾病的風險。

2 發病機制

RLS可分為原發性和繼發性兩大類。其中繼發性RLS病因復雜，與慢性腎衰竭、糖尿病、缺鐵性貧血、周圍神經病、帕金森病、妊娠等因素密切相關[16]。RLS在慢性腎臟病患者中高發，病因復雜，目前發現與以下因素相關。

2.1遺傳易感性 RLS家族史陽性者占RLS患者的40%～60%[17]，這可能表明遺傳因素在RLS中起著重要的作用，致病基因可能位于5個位點(12q,14q,9p,2q,20p)上[17]。一項對歐洲人群的研究[18]證實了3個基因組(2p，6p，15q)與歐洲血統患者的RLS有顯著關聯，尤其是BTBD9區域。慢性腎臟病患者RLS也有遺傳易感性，但其具體遺傳機制還需更多的研究來證實。

2.2多巴胺功能紊亂 越來越多的研究[13]發現中腦邊緣系統及黑質紋狀體的多巴胺能系統與RLS的發生相關。多巴胺能系統異常、多巴胺水平降低、神經遞質傳導障礙，致中樞神經系統抑制沖動下降，從而引起RLS。文獻[11]報道了非麥角類多巴胺受體激動劑藥物可以改善慢性腎臟病患者RLS的癥狀。非麥角類多巴胺受體激動劑藥物已成為臨床上RLS的一線治療藥物。

2.3鐵缺乏或代謝異常 Azar等[19]的研究發現，有RLS的腎移植患者缺鐵的患病率和嚴重程度顯著高于無RLS的患者。貧血、鐵缺乏被認為是RLS的危險因素。而鐵缺乏可通過影響多巴胺能神經系統導致RLS。鐵是多巴胺合成的關鍵酶----酪氨酸羥化酶的輔助因子，也是多巴胺受體的組成成分，在多巴胺的合成和釋放中起重要作用[20]。尿毒癥透析患者中，透析中丟失過多、腎功能障礙、含鐵食物攝入減少等原因使透析患者體內鐵缺乏從而導致貧血，誘發RLS[10]。

2.4毒素蓄積與神經受損 尿毒癥透析患者，隨著透析周期延長，各種毒素如酚類、尿素氮、肌酐等蓄積，內分泌代謝紊亂，營養缺乏以及維生素B1的代謝異常等會影響神經系統，使中樞及周圍神經發生脫髓鞘、軸索變性等一系列改變，從而導致神經傳導速度減慢。β2-微球蛋白濃度和免疫反應性甲狀旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone,iPTH)水平升高的患者RLS風險增加[21]。Neves等[22]研究發現，礦物質和骨代謝的一些其他標記物與鐵代謝之間存在相關性，RLS患者維生素D缺乏，磷酸鹽含量高，成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)高水平>2 000 RU/ml，并且還具有高水平的甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)，可用來識別RLS的存在或嚴重程度。高PTH和高同型半胱氨酸水平會導致血液透析患者的磷酸鈣產物失衡[23-24]。

2.5其他原因 尿毒癥患者體內炎癥和氧化應激可影響多巴胺的合成以及鐵的吸收和蓄積。Tsai等[25]研究報道，患有RLS的血液透析患者血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平較低，而HDL-C是一種強效抗氧化、抗炎和抗血栓形成因子。Higuchi等[26]發現血液透析的氧化應激增加了RLS的發生率，且氧化應激與RLS嚴重程度相關。吸煙、咖啡因、酒精攝入、糖尿病和較高的體重指數被認為是健康人群中RLS的危險因素[27]。另外抗抑郁藥、鎮靜安眠藥、抗精神病藥物也會誘發RLS。

3 診斷標準

根據2014年美國睡眠醫學會(American Academy of Sleep Medicine,AASM)出版的睡眠障礙國際分類第3版(American Academy of Sleep Medicine.International classifcation of sleep disorders,3rd ed,ICSD-3)[28]和國際不安腿綜合征研究小組(International Restless Legs Syndrome Study Group,IRLSSG)2014年制訂的診斷標準[29]，診斷需同時滿足A～C。

A.迫切需要活動腿部，通常伴腿部不適感或認為是由于腿部不適感所致，同時符合以下癥狀：①癥狀在安靜休息或不活動狀態下出現或加重，如躺著或坐著；②運動可使癥狀部分或完全緩解，如行走或伸展腿部，至少活動時癥狀緩解；③癥狀全部或主要發生在傍晚或夜間，而非白天。

B.上述癥狀不能由其他疾病或行為問題解釋(如肌痛、腿抽筋、下肢水腫、靜脈曲張、姿勢不適、關節炎或習慣性踮腳)。

C.上述癥狀導致憂慮、苦惱、睡眠紊亂，或心理、軀體、社會、職業、教育、行為及其他重要功能障礙。

補充說明：(1)有時，沒有腿部不適感也存在活動腿的沖動。除腿部之外，有時累及手臂及身體其他部位；(2)對于兒童，主訴需要考慮到患兒自己的表達用語；(3)當癥狀非常嚴重時，活動可能不能明顯緩解癥狀，但既往出現過通過活動可緩解的經歷；(4)由于嚴重程度、治療干預或治療引起癥狀惡化，在傍晚/夜間惡化可能并不明顯，但既往出現過傍晚/夜間加重的現象；(5)對于在某些研究中，如遺傳學或流行病學研究，應用此診斷標準時去除C標準更為合適，但需在研究報告中明確說明。

支持診斷：PSG符合多巴胺能藥物治療有效，家族史陽性，無顯著日間嗜睡情況。

4 治療方法

4.1一般治療 (1)去除誘因：RLS癥狀的加重因素包括睡眠剝奪和藥物，如抗抑郁藥、鋰、多巴胺拮抗劑、選擇性抗組胺藥和咖啡因，應避免使用此類藥物。有研究發現[1]，服用阿司匹林(P=0.037)和抗凝血藥物(P=0.035)與RLS風險增加相關。像電子游戲和縱橫字謎這樣的智力活動可以減輕RLS相關癥狀。戒煙戒酒、避免飲用咖啡、濃茶等飲料，避免使用對腎功能損害的藥物。(2)養成良好作息習慣，白天不宜過多睡眠，規律睡覺和起床，改善睡眠衛生，睡前熱水泡腳或熱水浴有助于緩解癥狀。(3)糾正貧血及補鐵，補充維生素及微量元素，補充營養，維持內環境平衡，防止水鈉潴留及電解質紊亂。(4)調節情緒：通過心理干預等方式幫助患者擺脫焦慮、抑郁等不良情緒。(5)適度有氧運動、按摩肢體等運動鍛煉以及物理療法可緩解RLS的癥狀。據報道[17]，有氧運動在減少血液透析患者的RLS癥狀、改善其功能和睡眠質量方面是安全有效的。研究發現[30]，應用橄欖油短期按摩作為補充治療，可有效減輕尿毒癥RLS的嚴重程度(P=0.003)。近紅外光在下肢和足部穴位的應用可減輕血液透析患者RLS癥狀。紅外波導致血管內皮釋放一氧化氮，從而改善外周循環，促進和維持血管擴張。一氧化氮也是一種神經遞質，能有效促進和維持神經傳遞。

4.2透析療法及腎移植 通過血液透析(hematodialysis,HD)、血液灌流(hemoperfusion,HP)、血液濾過(hemofiltration,HF)、血液透析濾過(hemodiafiltration,HDF)、連續性血液凈化(continuous renal replacement therapy,CRRT)等血液凈化方式以及腎移植可清除體內大、中分子毒素，減輕毒素的神經毒性作用，有效改善患者臨床癥狀。

與常規的血液透析比較，高通量血液灌流治療可有效改善血液透析患者RLS的癥狀。這是由于高通量透析膜的孔徑較大，對大、中分子毒素如β2微球蛋白和iPTH等的清除效果優于低通量。鑒于其花費小、操作相對簡單，改善RLS效果佳，更適于長期進行透析治療的尿毒癥患者。此外，有報道顯示[31]，血液透析聯合血液灌流的治療方式可明顯減少患者血中的毒素水平，改善患者RLS癥狀，但由于聯合治療費用昂貴，患者依從性差很難堅持治療。但RLS癥狀能否完全逆轉，有待進一步研究證實。接受維持性血液透析的終末期腎病患者中有相當一部分有嚴重或非常嚴重的RLS癥狀，這與透析時間的延長密切相關。Beladi等[9]的研究結果表明，與無RLS患者比較，有RLS患者透析時間明顯延長(P<0.001)，透析的持續時間定義為患者接受持續透析的周數。

慢性腎臟病患者RLS的癥狀經腎移植可得到明顯緩解，血液透析患者在腎移植成功后RLS癥狀可有實質性改善。經腎移植，體內的大分子毒素幾乎可被大部清除，RLS癥狀也會逐漸好轉。Novak等[11]報道，與進行血液透析的腎病患者比較，腎移植后患者的RLS患病率較低(4.8% vs 23.5%)。Azar等[19]的一項有關腎移植的隨訪研究顯示，在30名符合RLS標準的血液透析患者中，有2例因為肌電圖和神經傳導速度證實存在周圍神經病變被排除研究之外,在28例(93.3%)患者中，13例(43.3%)腎移植后RLS癥狀明顯降低(P<0.0001)。17例在術后3～32天內RLS癥狀消失。但1例術后3個月再次出現癥狀。在所有患者中，RLS的癥狀在腎移植后6～38天內可消失。

4.3藥物治療

4.3.1一線用藥 IRLSSG指南推薦的一線用藥為多巴胺受體激動劑，包括麥角類和非麥角類兩類，由于麥角類藥物所致的心、肺等不良反應被替代。目前臨床常用的非麥角類多巴胺受體激動劑藥物有普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀等。據報道[17]，6個月的運動訓練與6個月的低劑量多巴胺受體激動劑治療一樣有效，兩組患者的抑郁評分均可得到顯著改善，但與安慰劑比較，只有多巴胺受體激動劑治療能夠顯著改善RLS的睡眠質量。盡管目前常用的藥物是普拉克索，但羅匹尼羅是一種D3和D4親和力相對較大的多巴胺受體激動劑，其血漿半衰期以及肝臟代謝時間較短，因此在臨床腎衰竭患者中應用更安全。另一種非麥角多巴胺受體激動劑----羅替戈汀，通過透皮貼劑給藥，它通過結合D1、D2和D3受體而起作用，可在24小時內以穩定的血漿水平持續給藥。一項針對30例需要血液透析的ESRD患者的雙盲安慰劑對照研究顯示[32]，羅替戈汀改善了PLMS和RLS癥狀。此外，惡心和嘔吐是最常見的不良反應[17]。

4.4中醫治療 中醫采用活血化瘀、養肝舒筋、養氣養血、溫經散寒以及針灸、推拿、火罐等多種方法在治療RLS癥狀方面也取得了不錯效果。