基于基因的阿爾茲海默癥預測方法分析

鄭志遠　丁春玲

摘 要

隨著全球老齡化現象的日益增多，阿爾茲海默癥在老年人群體中的發病率比較高，且深受醫學界相關人士的高度重視，本文主要對阿爾茲海默癥預測研究的現狀及主要方法及其特點進行介紹和分析，重點分析介紹了基于基因的阿爾茲海默癥的預測方法。

關鍵詞

阿爾茲海默癥;靶基因;預測

中圖分類號： R749.16文獻標識碼： A

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.03.080

0 引言

阿爾茲海默癥（Alzheimers Disease，AD）在臨床老年人群體中的發病率比較高，給許多老年人帶來諸多的困擾，嚴重危害老年人的身心健康。記憶喪失、思維能力、推理能力下降以及個性和行為的變化是AD的主要特征[1]，目前在臨床上對于阿爾茲海默癥的治療還沒有比較明確、科學極其有效的方法;但在阿爾茲海默癥的臨床治療中盡早發現并診斷該疾病，對挖掘阿爾茲海默癥的基本發病原理和相關機制產生重要意義，并有利于采取科學方法加以改善和治療，可以進一步延緩該疾病的病程。在早期的阿爾茲海默癥發展中，比較明顯的病癥特征為輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）。

輕度認知障礙介于健康和阿爾茲海默癥中間[2]，也就是說，大多數阿爾茲海默癥患者首先處于健康狀態，然后隨著病情的不斷發展而轉化為MCI狀態，最終形成了阿爾茲海默癥。但相關研究證實，并非所有患有輕度認知障礙的患者最終都會形成AD，即使會，也存在著不同的病程發展模式。所以，在臨床研究中，如何推斷患有輕度認知障礙的患者是不是會出現阿爾茲海默癥，顯得尤為重要。

1 阿爾茲海默癥的預測研究現狀

阿爾茲海默是一種慢性的神經系統退行性疾病，嚴重威脅老年人的生命安全，對老年人生活質量帶來潛在性威脅。根據有關研究，在歐美國家的中長期發展中，對于超過65歲的老年人而言，其癡呆癥發病率超過4%而低于8%，而對于我國超過65周歲的老年人來說，其癡呆發病率是7.8%，其中，阿爾茲海默癥的發病率為4.8%[3]。我國是世界上眾多國家中人口數量最多的個體，隨著我國社會經濟的進一步發展，人口老齡化現象也將更加普遍，因此，阿爾茲海默癥的發病率也會更為突出，對于患者、家庭及社會而言，產生諸多的不良影響。

現階段，關于阿爾茲海默癥的相關發病原因，缺乏一個明確的標準，而大量科學研究證實，阿爾茲海默癥和基因遺傳存在著密切的關系。而其他一些研究證實，引起阿爾茲海默癥的主要原因是存在于人體大腦中的一些和認知功能相互關聯的神經細胞遭受損壞，或者出現異常運轉現象。

1）圖像掃描研究：神經影像當下被普遍應用于人體大腦疾病的輔助診斷中，可以為相關大腦疾病的診斷提供一些功能及結構信息，并有助于研究者從多元化視野分析并掌握患者的基本病情，讓臨床疾病中的早期診斷更加科學與合理。在圖像掃描技術的日益成熟下，神經影像的類別也更加豐富，現如今，比較常見的圖像掃描技術就是核磁共振圖像（Magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發射斷層掃描（Position emission tomography，PET）、電子計算機斷層掃描（Computed Tomography，CT）、彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）等等。因為成像原理存在差異性，在不同疾病診斷中可利用不同的神經影像技術，且對于不同疾病的各種發展階段而言，該技術的敏感性也有所差異，效果當然也就不同。在腦部疾病的診斷中應用CT掃描，其結果分辨率相對而言比較低下，很難在圖像中對大腦灰質和大腦白質進行清晰的區別，且存在于大腦內側的顳葉區域及海馬區域也相對較為模糊，所以，CT適合于臨床的輔助診斷，而無法作為直接診斷的科學標準。MRI具有可以高度分辨出軟組織特征，并可以明確大腦中灰質及白質區域，可以更加清晰地凸顯大腦結構，MRI檢查是目前臨床上預測和診斷AD的最佳成像手段之一。基于DTI的診斷精確度較高，但價格相對而言比較昂貴，目前并沒有被引入醫療保險體系中，且在研究中獲得的樣本量比較小。

2）蛋白組學生物標志物研究：關于阿爾茲海默癥患者基本病理特征，主要是存在于人體大腦內部的皮質區域及海馬區域中的神經元細胞外部產生豐富的β淀粉樣蛋白，并引起膠質細胞的炎性反應、神經細胞的消失、異常的突觸功能;大腦與正常人相比較出現明顯的萎縮現象，神經組織基本功能及結構也發生嚴重的破壞。對于AD導致的大腦損傷，可以通過檢測大腦中腦脊液中的Aβ1-42蛋白、t-tau蛋白及p-tau蛋白等變化來判斷，在目前臨床研究中具有準確性高的優點。但在使用腦脊液標志物過程中，往往還受到創性檢查的影響，且在36h范圍內，其Aβ42含量的變化比較明顯，在具體的臨床應用中面臨著困境。與腦脊液相比較，血液樣本的采集更加經濟和迅速，且是一種非創傷技術，患者的普遍接受度比較高。

2 基于基因的阿爾茲海默癥的預測

除了神經影像數據外，其余的常見非影像數據也可以為研究者的診斷輔助提供重要依據，其中常見的基因量表和基因數據。遺傳基因對越來越多疾病的影響比較大，在近幾年的研究中發，關于阿爾茲海默癥生物學的研究，主要集中于處理基因表達的數據、重構基因調控的網絡體系等方面。

在AD的基因預測研究領域，比較有代表性的是miRNA（mcroRNA）靶機因。miRNA可以對調控基因表達過程進行調控，其屬于一種內源性非編碼的生物小分子，其普遍存在于人體的中樞神經系統內部，在神經發育、神經分化與神經成熟中扮演著重要作用[4]。miRNA自從被發現以來，一直備受關注，關于miRNA，主要有兩個研究方向，其一是作為Biomarker，這方面研究僅需足夠龐大的臨床樣本支撐即可;關于miRNA的其他研究目標主要為功能機制，在這個過程中需要大量miRNA靶基因。在當前關于miRNA的研究中，大多數研究都以單個miRNA 為基礎，研究其疾病中的相關功能、相關被調控的基因等，而關于miRNA的系統性研究、靶基因預測等，研究資料比較匱乏。

通過miRNA和靶基因數據的相互匹配，對與阿爾茲海默癥相關聯的miRNA實施靶基因預測與靶基金驗證，并構建調控網絡體系的一般環節為：第一，通過對各類在線分析工具如常見的TargetScan、Pictar及其miRanda的應用，對 miRNA實施篩選并預測靶基因，不斷提升靶基因預測的科學性和準確率。第二，通過對基因表達、miRNA表達等數據的應用，根據miRNA—靶基因的調控機制，驗證經過預測的靶基因，對二者的相互關系進行概率分析; 第三，對經過篩選的miRNA—靶基因進行調控網絡構建，并繪制圖像。

孔薇、張昕等在研究目前多種miRNA的靶基因預測方法基礎上，提出了將HCTarget序列應用于miRNA靶基因預測中的方法。HCtarget作為一種特殊的線性模型，其可以用來呈現miRNA及mRNA之間的相關性，并通過對馬爾科夫鏈-蒙特卡羅算法的使用來進行靶標概率計算。HCtarget算法首先建立描述miRNA和mRNA關系的數學模型如下：

然后使用一個傳統的MCMC方法來反復評估參數和變量，然后以美國國立生物技術信息中心為基礎，充分利用其中的基因表達綜合數據庫進行各類數據的采集，從而開展各種實驗活動。對基因表達數據內存在著的各種冗雜噪聲及數據進行去除時，首先需要應用T統計進行數據預處理，通過數據分析與比對，篩選出169 個miRNA作為差異表達miRNA，然后將此169個不同表達水平的miRNA和與阿爾茲海默癥有關系的miRNA實施匹配，并對11個miRNA進行篩選，綜合闡述11個miRNA和阿爾茲海默癥的相關性。

在進行miRNA靶基因預測時，將選取的11個miRNA進行靶基因預測，在預測中的所使用到的軟件主要有TargetScan、Pictar及其miRanda，然后提取出每一個經過miRNA 進行預測的靶基因，并與上述實驗中提到的差異表達基因通過匹配，獲得相應的基因數據。最后獲得了11個不同的miRNA，其對806個靶基因具備生物調控功能[4]，且根據該信息對miRNA調控的網絡體系進行構建，用 Cytoscape軟件繪制出它們之間的調控網絡圖，據此預測miRNA調控的靶基因與AD的發生發展之間的關系。

3 總結

隨著科技發展水平的不斷提升，人均壽命得到了提升，同時也讓世界上各個國家的人口老齡化特征越發明顯。而阿爾茲海默癥在老年人中的發病率比較高，深受當前醫學界的普遍關注。我國也即將進入到老齡化社會形態中，國家在各類腦疾病研究中的醫學成本投入成本有所增加。本文首先介紹MCI與AD的概念及兩者之間的關系，然后對阿爾茲海默癥的預測研究現狀進行了分析，介紹了圖像掃描和蛋白組學生物標志物研究這兩大研究途徑的主要方法及特點。最后重點介紹了基于基因的阿爾茲海默癥的預測研究的現狀和主要方法，為阿爾茲海默癥的診斷和預防研究提供參考。

參考文獻

[1]REDDY P H，TONK S，KUMAR S，et al.A critical evaluation of neuroprotective and neurodegenerative MicroRANS in Alzheimer disease[J].Biochem Biophys Res Sommun，2017，483（4）：1156-1165.

[2]沈競揚.基于遷移學習的阿爾茲海默癥轉化預測方法研究[D].廈門大學，2017.

[3]Jack C R，Knopman D S，Jagust W J，et? al.Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's? pathological cascade[J].The Lancet? Neurology，2010，9（1）：119-128.

[4]孔薇，張昕，牟曉陽.阿爾茨海默癥miRNA靶基因預測研究[J].福州大學學報（自然科學版），2015，43（06）：851-858.