晚期膀胱癌PD-1/PD-L1抑制劑治療的研究進展

李彥澤 王磊 陳志遠

[摘要] 膀胱癌作為泌尿系統常見腫瘤，目前常見的治療方法包括手術治療和化療，然而對于晚期膀胱癌患者的療效仍不盡如人意。近年來，隨著以程序性細胞死亡分子1（PD-1）/程序性細胞死亡分子配體1（PD-L1）抑制劑等免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療的出現，使晚期膀胱癌的治療出現了新的希望。PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1/PD-L1結合，從而阻斷負性免疫調節信號，進而提高抗腫瘤免疫活性。本文將通過分析臨床試驗研究的數據和結果對PD-1/PD-L1抑制劑在晚期膀胱癌治療中的作用機制、現況及不良反應等進行綜述，為晚期膀胱癌患者的臨床治療提供幫助。

[關鍵詞] 晚期膀胱癌;程序性細胞死亡分子1/程序性細胞死亡分子配體1抑制劑;免疫檢查點抑制劑;免疫治療

[中圖分類號] R737.14? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0040-05

[Abstract] Bladder cancer is a common cancer in the urinary system. The current common treatments include surgery and chemotherapy. However， the efficacy of patients with advanced bladder cancer is still unsatisfactory. In recent years， with the advent of immunotherapy represented by immunological checkpoint inhibitors such as programmed cell death 1 （PD-1）/programmed cell death ligation 1 （PD-L1） inhibitors， new treatments for advanced bladder cancer have emerged. PD-1/PD-L1 inhibitors block PD-1/PD-L1 binding， thereby blocking negative immune regulatory signals， then enhancing anti-tumor immune activity. This article will review the principles， current status and adverse effects of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of advanced bladder cancer through analyzing data and results in clinical trials， and provide assistance for the clinical treatment of patients with advanced bladder cancer.

[Key words] Advanced bladder cancer; Programmed cell death 1/programmed cell death ligation 1 inhibitor; Immunological checkpoint inhibitor; Immunotherapy

膀胱癌已經成為常見的泌尿系惡性腫瘤之一，2017年美國有超過79 000例新發病例，在我國膀胱癌的發病率達到80.5/10萬[1]。尿路上皮癌是膀胱癌中最常見的組織類型，占90%以上。對于非肌層浸潤性膀胱癌的治療，目前以手術治療和膀胱灌注化療為主。對于失去手術機會的膀胱癌患者，如局部進展期或遠處轉移期的患者，目前的治療方案是以順鉑為基礎的系統化療，然而效果差強人意，5年生存率難以達到15%[2]。對于此類患者的治療近三十年未見有明顯的進展。近年來，隨著腫瘤免疫檢查點抑制劑的研究，尤其是程序性細胞死亡分子1（PD-1）/程序性細胞死亡分子配體1（PD-L1）抑制劑研究的快速發展，為膀胱癌患者的治療帶來了新的方案。大量的臨床試驗正在進行，到目前為止，美國食品與藥品管理局（FDA）已經批準了5種PD-1/PD-L1抑制劑用于治療晚期轉移性尿路上皮癌。2018年6月，我國國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準首個PD-1抑制劑上市。本文將對PD-1/PD-L1抑制劑在晚期膀胱癌治療中的作用機制、現況及不良反應等進行綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑在膀胱癌治療中的作用機制

PD-1是T細胞表面上的一種抑制性跨膜受體，其有PD-L1和PD-L2兩種配體。PD-L2與PD-1的親和力較PD-L1高，但PD-L2的分布較PD-L1局限，所以目前研究多集中于PD-L1方向[3]。PD-1與PD-L1結合后會對免疫細胞活性產生負性調節的作用。同時，PD-1在免疫細胞被激活時會有一定的表達或上調。在正常人群中，這一機制可以防止免疫系統對于自身正常組織的損傷，在自身免疫耐受中發揮重要作用。而在腫瘤患者中，高表達的PD-1則成為了腫瘤細胞免疫逃逸的“幫兇”[3]。

有文獻報道，部分膀胱癌患者的腫瘤組織中可出現高表達的PD-L1，這可能是膀胱癌腫瘤逃逸的重要機制之一。研究結果表明，膀胱癌患者PD-L1的表達水平與疾病進展、預計生存期、死亡風險等密切相關[4]。PD-1和PD-L1抑制劑就是通過阻斷PD-1和PD-L1的結合，降低對于免疫細胞的負性調控作用，增強T細胞對于腫瘤細胞的免疫應答作用，從而起到抗腫瘤的效果[5]。

2 應用于晚期膀胱癌治療的PD-1/PD-L1抑制劑

目前，對于局部晚期尿路上皮癌（aUC）或者轉移性尿路上皮癌（mUC）的標準化治療方案，仍是以鉑類為基礎的化療。然而，因為顯著的毒性反應，大約50%的患者不適合接受這種化療方案[6]。2016年，FDA通過了Atezolizumab作為鉑基治療后復發的二線用藥，這是首個用于晚期尿路上皮癌的PD-1/PD-L1抑制劑。此后，Nivolumab、Durvalumab、Avelumab、Pembroli-zumab等四種PD-1/PD-L1抑制劑相繼獲批。下面我們就已獲批的五種PD-1/PD-L1抑制劑進行簡要介紹。

2.1 Atezolizumab

Atezolizumab是一種選擇性結合PD-L1的人源IgG1抗體，它是第一個被批準用于膀胱癌治療的免疫檢查點抑制劑[7]。Atezolizumab可以阻斷PD-L1與PD-1及CD80（B7.1）的結合，恢復T細胞抗腫瘤的免疫作用[8]。最初，在Ⅰa期臨床試驗（NCT01375842）中，Atezolizumab在接受過鉑基化療的晚期膀胱癌患者中表現出了明顯且持久的抗腫瘤活性，并且治療的反應率與腫瘤浸潤免疫細胞PD-L1陽性率呈正相關[9]。基于上述關鍵性的研究進展，FDA認可Atezolizumab作為晚期膀胱癌治療的重大突破性藥物。

接下來的一項Ⅱ期單臂多中心臨床試驗（IMvigor 210）旨在評價Atezolizumab在鉑基化療無效的局部進展性或轉移性膀胱癌患者中的療效[10]。結果顯示，全部患者的客觀緩解率（ORR）為15%，總生存期（OS）為7.9個月，而PD-L1高表達患者的ORR為26%，OS為11.4個月，因此，PD-L1的表達水平可作為評判Atezolizumab治療預期的標志物。2017年5月9日，Roche宣布IMvigor211臨床試驗中，Atezolizumab在PD-L1高表達患者組中未能達到OS療效終點，與化療組相比并沒有明顯改善生存期[11]。

使用Atezolizumab最常見的不良反應（AE）是疲勞、腹瀉和瘙癢，還有因使用免疫治療引起的自身免疫癥狀，包括肝功能異常（3%）、肺炎（2%）和甲狀腺功能減退癥（7%）。

2.2 Nivolumab

Nivolumab是一種PD-1抑制劑，與PD-1有高親和力，可以阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合[12]。CheckMate 032（NCT01928394）是一項包括Ⅰ/Ⅱ期多臂多中心的臨床試驗。其中，膀胱癌患者組包括3個試驗組，從N3組（Nivolumab單藥治療，按3 mg/kg給藥，每2周給藥1次）結果可以看出，在PD-L1高表達的患者中，Nivolumab可以顯著提高患者的OS和ORR[13]。

CheckMate 275（NCT02387996）是一項Ⅱ期多中心單臂試驗，旨在評估Nivolumab單藥治療的安全性和有效性[14]。與歷史對照ORR 10%相比，整體人群的ORR接近19.6%。PD-L1高表達患者的中位OS為11.3個月，與二線化療的歷史對照OS（6.98個月）相比有所提高[15]。在CheckMate 275試驗中，約18%的受試者出現了3～4級AE。其中，最常見的AE是3～4級的腹瀉。研究中有3例患者死于Nivolumab治療，其中，肺炎、急性呼吸衰竭和心臟損害各1例。最常見的治療相關不良反應（TRAE）是疲勞（33%）、瘙癢（29%）和皮疹（15%）。

2.3 Durvalumab

Durvalumab是一種針對PD-L1的高親和力人IgG1κ單克隆抗體，其能阻斷PD-L1與PD-1和CD80（B7.1）的相互作用[16]。Study 1108（NCT01693562）是一項Ⅰ/Ⅱ期非盲多中心臨床試驗研究，包括了Durvalumab在晚期膀胱癌中的應用[17]。在該項研究中，Durvalumab的治療響應出現得迅速而持久：中位至緩解時間（TTR）僅為1.4個月，同時，45%的應答患者有持續超過6個月的治療應答，總體ORR為17.8%，在PD-L1高表達患者中ORR更是達到了27.6%。中位無進展生存期（PFS）和OS分別為1.5個月和18.2個月，1年總緩解率達到55.0%。Durvalumab耐受性良好，63.9%的患者出現TRAE，其中6.8%為3級及以上[18]。最常見的TRAE是疲勞（13.1%）、腹瀉（9.8%）和厭食（8.2%）。值得注意的是，截至目前還沒有出現治療相關死亡的報道[19]。

2.4 Avelumab

Avelumab（MSB0010718C）是一種人抗PD-L1 IgG1抗體，可選擇性抑制PD-1/PD-L1相互作用[20]。有研究已經發現，Avelumab可以通過ADCC途徑在體外誘導腫瘤細胞裂解，表明其可能存在其他的抗癌活性機制[21]。同時，Avelumab對天然免疫細胞沒有顯著影響，從而減少了對其毒性作用的擔憂[22]。JAVELIN Solid Tumor（NCT01772004）是一項Ⅰ期非盲多隊列臨床試驗，旨在評估Avelumab在鉑基化療不理想的膀胱癌患者中的療效[23]。該項研究結果顯示，總體ORR為17.3%，其中PD-L1高表達患者的ORR達到了25.6%。中位數總緩解期（DOR）為20.1個月，中位PFS為1.6個月，中位OS為8.2個月[24]。Avelumab耐受性良好，68.3%的患者出現了不同等級TRAE，其中最常見的是輸液相關反應（23.3%）和疲勞（17.3%）。

2.5 Pembrolizumab

Pembrolizumab是一種抗PD-1人源IgG4抗體，破壞PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的結合，阻止T細胞中的抑制性信號傳導，增強抗腫瘤免疫[25]。在Ⅰ期臨床試驗（KEYNOTE-012[NCT01848834]）和Ⅱ期臨床試驗（KEYNOTE-052[NCT02335424]）之后，KEYNOTE-045（NCT02256436）是一項Ⅲ期非盲的國際性臨床試驗，542例鉑基化療后出現復發或進展的晚期尿路上皮癌患者隨機選擇接受Pembrolizumab或化療[26]。結果顯示，Pembrolizumab組和化療組中位OS分別為10.3個月和7.4個月，12個月OS率分別為44.4%和30.2%，18個月OS率分別為36.1%和20.5%。值得注意的是，總體患者OS要比PD-L1高表達患者OS更長，提示PD-L1高表達可能是不良預后的生物學標志。Pembrolizumab組的ORR顯著高于化療組，超過12個月的持續緩解率前者也是明顯高于后者。值得注意的是，Pembrolizumab是唯一經過大型隨機Ⅲ期臨床試驗驗證的OS優于化療的免疫檢查點抑制劑，因此其在鉑類難治性晚期膀胱癌治療中具有最高證據等級。

就TRAE而言，Pembrolizumab發生的不同等級的AE更少，其中最常見的是瘙癢（19.5%）、疲勞（13.9%）和惡心（10.9%）。試驗中出現了一例因治療相關性肺炎死亡的患者。

3 免疫相關不良反應（IRAE）

PD-1/PD-L1抑制劑是免疫檢查點抑制劑中的一種，通過阻斷免疫檢查點不僅增強了機體抗腫瘤免疫的能力，同時也使機體免疫系統對于正常組織和器官產生反應，由此而產生的一系列不良反應，我們稱為IRAE。有文獻報道，IRAE的發生可能與T細胞過度活躍有關。這一類不良反應與一般的化療和靶向治療的不良反應不同，主要是一些免疫相關的不良反應。常見的有腸炎、皮疹、瘙癢、黃疸、肺炎等[27]。每種不良反應發生的時間點各不相同，出現的比例也千差萬別，但大部分的IRAE可以通過停藥或者激素治療得以控制甚至可以逆轉[28]。

IRAE的嚴重程度以不良事件通用術語標準（CTCAE）來評估：1級為輕度，2級為中度，3級為重度，4級為威脅生命，5級為死亡。癥狀不同或者分級不等，患者需要進行不同的治療，對于后續免疫治療應用與否也不盡相同[29]。見表1。

4 小結

去年，美國科學家James P. Allison和日本科學家Tasuku Honju共享2018年諾貝爾醫學及生理學獎，以表彰兩人在開創腫瘤免疫治療方法上做出的杰出貢獻。隨著諾貝爾獎的頒發，腫瘤免疫治療這一新興抗腫瘤療法走進了人們的視野。PD-1/PD-L1抑制劑是腫瘤免疫治療的一個重要部分，隨著研究和開發的深入，多種PD-1/PD-L1抑制劑已被FDA批準用于晚期膀胱癌的治療，部分藥物也逐步在我國上市。然而，隨著臨床應用的增加，不可避免地會導致不良反應的出現。如何監測用藥過程中的指標變化，如何合理地聯合用藥以避免不良反應的發生，使患者獲得安全而有效的抗腫瘤療效，值得我們進一步的思考和研究。但不可否認的是，PD-1/PD-L1抑制劑的出現為“沉寂”多年的晚期膀胱癌治療帶來了新的希望。

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（收稿日期：2019-07-24? 本文編輯：李亞聰）