血栓彈力圖在糖尿病腎病維持性血液透析患者抗血小板藥物反應性中的評估價值

金欽陽 朱勤 葉羨云

[摘要] 目的 探討血栓彈力圖（TEG）在糖尿病腎病（DN）維持性血透患者行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后抗血小板藥物效果的評估價值。 方法 納入2013年5月～2016年3月于浙江省人民醫院就診，行PCI術后1年內接受阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療的維持性血透患者46例。按照是否為DN所致終末期腎病而開始維持性血透分為DN組（20例）及NDN組（26例），進行TEG檢測。血栓最大幅度（MA）、花生四烯酸（AA）途徑抑制率、二磷酸腺苷（ADP）受體抑制率評估藥物抵抗及分析臨床意義。 結果 DN組MA值高于NDN組，差異有統計學意義（P < 0.05）。DN組雙聯血小板聚集抵抗率高于NDN組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組患者發生阿司匹林抵抗率、氯吡格雷抵抗率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 與NDN患者比較，DN患者具有更高的PCI術后血栓風險。DN及NDN患者均存在對雙聯抗血小板藥物抵抗，DN患者為甚，提示在此類高危患者可能需要常規進行血小板功能檢測以指導調整藥物。

[關鍵詞] 糖尿病腎病;血透;血栓彈力圖;抗血小板治療

[中圖分類號] R459.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0094-04

[Abstract] Objective To explore the value of thromboelastography （TEG） in evaluating the effect of antiplatelet drugs after percutaneous coronary intervention （PCI） in patients with diabetic nephropathy （DN） maintenance hemodialysis. Methods A total of 46 patients with maintenance hemodialysis who were treated at the People′s Hospital of Zhejiang Province from May 2013 to March 2016 and received aspirin combined with clopidogrel within 1 year after PCI were included. According to whether end-stage renal disease caused by DN started maintenance hemodialysis， all patients were divided into DN group （20 cases） and NDN group （26 cases）， and TEG test was performed. The maximum thrombus （MA）， arachidonic acid （AA） pathway inhibition rate， and adenosine diphosphate （ADP） receptor inhibition rate were used to evaluate drug resistance and analyze clinical significance. Results The MA value in DN group was higher than that in group B， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The resistance rate of double platelet aggregation in DN group was higher than that in NDN group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in the aspirin resistance rate and clopidogrel resistance rate between the two groups of patients （P < 0.05）. Conclusion Patients with DN have a higher risk of thrombosis after PCI compared with NDN patient. Both DN and NDN patients have resistance to dual antiplatelet drugs， and patients with DN are very resistant， suggesting that platelet function to guide the adjustment of the drug may be required in such high-risk patients.

[Key words] Diabetic kidney disease; Hemodialysis; Thrombelastography; Antiplatelet therapy

2013年，我國成人糖尿病患病率為10.9%[1]。而糖尿病腎病（DN）是糖尿病常見而嚴重的慢性并發癥，DN患者占糖尿病總數的67%以上[2]。作為等危癥，無論糖尿病或者慢性腎病均相似程度地增加了患者遠期心血管病事件風險[3]。血栓彈力圖（TEG）可以對包括血小板聚集等凝血全過程變化進行動態監測，在抗栓治療、評估血小板活性和觀察抗血小板聚集效果等方面起到重要的作用[4-6]。本研究通過TEG評估DN血透患者行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后應用雙聯抗血小板藥物反應性，為DN患者術后抗血小板藥物的監測和選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年5月～2016年3月于浙江省人民醫院就診，行PCI術后的維持性血透患者共46例，根據是否為DN所致終末期腎病而開始維持性血透，分為DN組（20例）及NDN組（26例）。其中因急性冠脈綜合征（ACS）行直接PCI術后患者27例，擇期PCI術后患者19例。納入標準：①患者維持性血透6個月以上;②PCI后1年內且接受雙聯抗血小板治療：阿司匹林治療（德國拜耳制藥，批號：BJ37565）100 mg/d+氯吡格雷（法國賽諾菲公司，批號：7A373）75 mg/d，1周以上;③年齡20～75歲;④簽署知情同意書。排除標準：①對阿司匹林、氯吡格雷有禁忌證;②納入1周內使用過糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑及其他具有活血化瘀作用的中草藥物及保健品;③應用其他抗血小板及華法林等藥物;④血小板計數<100×106 μL，活動性出血及嚴重凝血異常;⑤妊娠、癌癥、嚴重肝病。

1.2 方法

患者均在血透上機前抽取靜脈血，2 h內完成TEG檢測。TEG方法：TEG凝血分析儀5000型（美國Haemoscope），使用4個通道進行檢測：①高嶺土（1% kaolin液）;②激活劑F（蝮蛇血凝酶和Xa因子混合而成）;③激活劑F+花生四烯酸（AA）;④激活劑F+二磷酸腺苷（ADP）。每個通道均由TEG軟件根據測試結果自動計算血栓最大幅度（MA）值，包括MA凝血酶（MAThrombin）、MAADP和MA纖維蛋白（MAFibrin）。阿司匹林的血小板聚集抑制率（%）=（MAAA-MAFibrin）/（MAThrombin-MAFibrin）×100%，ADP受體拮抗劑的血小板聚集抑制率（%）=（MAAA-MAFibrin）/（MAThrombin-MAFibrin）×100%。即計算兩組患者服用藥物后血小板聚集抑制情況。

1.3 藥物敏感度判定標準

阿司匹林抵抗[7]：通過TEG方法檢測AA誘導的血小板抑制率≤50%;氯吡格雷抵抗[8]：以ADP誘導的血小板抑制率<30%。

1.4 統計學方法

運用SPSS 19.0對所得數據進行統計分析。正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。非正態分布計量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

除胰島素用藥，兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1～3。

2.2 兩組患者接受抗血小板治療后MA值比較

DN組MA值顯著高于NDN組，差異有統計學意義（P = 0.02）。見圖1。

2.3 兩組患者抗血小板藥物效果比較

兩組患者發生阿司匹林抵抗率、氯吡格雷抵抗率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。DN組阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗顯著高于NDN組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

3 討論

慢性腎病（CKD）是冠心病的等危癥，且是高危人群發生心血管疾病的獨立危險因素[9]。糖尿病同時合并慢性腎病會進一步增加心血管病事件發生風險[10]。已有臨床研究顯示[6，10-11]：MA值的升高與冠心病合并糖尿病、PCI術后冠脈缺血事件的發生有關。本研究結果顯示，DN組患者MA值高于NDN組。當MA值>68 mm時，患者術后出現血栓事件的比例大大增加[12]，提示DN血透患者在PCI術后存在更高的血栓及缺血事件風險。而糖尿病患者血小板功能的改變可能部分由血糖升高所介導。空腹血糖是血小板依賴性冠狀動脈血栓形成的獨立預測因子[13]。阿司匹林聯合一種P2Y12受體拮抗劑的雙聯抗血小板治療是目前PCI治療后的標準抗栓方案。但既往循證研究多數剔除了嚴重腎功能不全及血透患者。但CKD和/或糖尿病患者PCI后栓塞事件及死亡卻時有發生。目前的觀點認為，抗栓治療下的血小板高反應性現象是原因之一[14-15]。然而，多項血小板功能檢測指導抗血小板治療的隨機對照研究均為陰性結論，這些研究有一個共同的缺陷在于納入的研究主要是低心血管風險患者[16]。本研究納入對象均為可能出現血小板高反應性（HTPR）現象的心血管事件極高危患者，發現兩組血透患者中均存在雙抗治療低反應者，而DN組存在更多的HTPR現象。可能因樣本量的限制，兩組血透患者在阿司匹林及氯吡格雷的TEG檢測比較，差異無統計學意義，但兩種藥物均存在相當比例的低反應患者，尤其是在DN組中氯吡格雷有40%患者存在抵抗現象。提示此類患者可能需要接受血小板功能監測從而發現HTPR及調整治療。在目前的臨床實踐中，阿司匹林抵抗仍是存在爭議的話題。但因其在支架術后抗血小板治療的地位不能輕易被其他藥物替代或超越，阿司匹林抵抗也更多是以血栓事件的發生而確定。而氯吡格雷在近20年使用總結發現，治療反應的多樣性與基因（CYP2C19）、細胞代謝（P450）及臨床合并癥（如糖尿病）等因素有關，導致了抗血小板治療中的HTPR現象，確實造成了臨床血栓事件的增加，尤其是冠脈支架內血栓形成[17]。近年來的研究又陸續發現，在腎功能不全的患者中治療應答差，即使倍量的氯吡格雷也無明顯改善[18-19]。目前國外已報道可能有效地調整策略為氯吡格雷換用新型抗血小板藥物，如普拉格雷[19]及替格瑞洛[20]，較氯吡格雷有更好的血小板抑制作用，且與CYP2C19*2無關。

總之，本研究發現DN組較NDN組有更高的PCI術后血栓風險;兩組患者中均存在對雙兩聯抗血小板藥物的抵抗，DN患者為甚，提示此類患者可能需要常規進行血小板功能檢測以指導調整藥物。

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（收稿日期：2019-08-28? 本文編輯：王曉曄）