葛根芩連丸治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究＊

王林群，李偉男，黃 威，周忠明，鄧亞麗，胡運蓮，陶 然，左新河，馮 毅，陸定波，余昪昪

（1. 湖北中醫藥大學 武漢 430061；2. 湖北省中醫院 武漢 430061；3. 湖北中醫藥大學附屬醫院 武漢430061；4. 湖北省中醫藥研究院 武漢 430061；5. 武漢市第三醫院 武漢 430060）

2019年12月以來，湖北省武漢市陸續發現了多例新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者，我國其他地區及境外也相繼發現了此類病例。疫情緊急，抗疫形勢嚴峻，新型冠狀病毒肺炎的防控與治療均存在一定困難。2020 年2 月8 日國家衛生健康委員會要求各有關醫療機構要在醫療救治工作中積極發揮中醫藥作用，加強中西醫結合，建立中西醫聯合會診制度，促進醫療救治取得良好效果[1]。

部分COVID-19 患者在表現為發熱、咽痛、乏力、呼吸困難、干咳等呼吸道癥狀的同時，伴有如食欲減退、腹脹、便溏或便秘等消化道癥狀，部分患者以消化道癥狀為首診[2]。葛根芩連丸用于濕熱蘊結所致的泄瀉腹痛、便黃而黏、肛門灼熱及風熱感冒所致的發熱惡風、頭痛身痛。葛根芩連丸能否在改善COVID-19患者的消化道癥狀同時對COVID-19 起到治療作用？為提高臨床療效，我們進行了“葛根芩連丸治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究”（湖北省中醫院倫理委員會倫理審查批號：HBZY2020-C07-01）。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2020 年 2 月 23 日-3 月 15 日湖北省中醫院收治的COVID-19 患者，最終共納入118 例，按治療方法隨機分為對照組（西醫常規治療+ 中藥治療）60 例與治療組（西醫常規治療+ 中藥治療+ 葛根芩連丸）58例。對照組中男34例，女26例，年齡57.5（44.5，70.75）歲，確診病例52例，臨床診斷8例。普通型53例，重型7 例。治療組男 29 例，女 29 例，年齡 66（53.25，70.00）歲，確診病例54 例，臨床診斷4 例。疫情期間設置了很多方艙醫院，輕型大部分都收治在方艙醫院，本研究按照實際收治情況隨機納入分組，對照組沒有輕型病例，所以將治療組輕型和普通型合并比較。輕型+普通型54 例，重型4 例。兩組在性別、年齡、臨床分型方面比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

新型冠狀病毒肺炎診斷標準、臨床分型參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[3]《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[4]制定。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入病例標準

（1）符合新型冠狀病毒肺炎診斷，包括輕型、普通型、重型；

（2）年齡18-80周歲；

（3）有典型胃腸道癥狀，如腹瀉、腹痛（腹脹）、惡心嘔吐、納差。舌紅，苔白/黃（厚）膩等。

1.3.2 排除病例標準

（1）依從性較差；

（2）確診后已超過7天；

（3）合并嚴重原發性呼吸系統疾病，或其他病原微生物型肺炎；

（4）孕、產婦；

（5）合并有其他系統惡性疾病如腫瘤等；

（6）合并有尿毒癥、嚴重心力衰竭等其他嚴重疾病；

（7）研究者認為不適合參加研究者。

1.4 治療方法

對照組：參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[3]、《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[4]的常規治療方案：臥床休息，支持治療，有效氧療措施；α-干擾素霧化，阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋等抗病毒治療；抗菌藥物治療，必要時糖皮質激素治療等；常規中藥內服（小柴胡湯、達原飲、麻杏石甘湯、止嗽散等加減，顆粒劑或水煎劑，每天1副）。

治療組：在對照組治療的基礎上，加用葛根芩連丸口服（廣西壯族自治區花紅藥業股份有限公司，3 g/袋，主要成分：葛根、黃芩、黃連、炙甘草，國藥準字Z45021989），每天3 次，每次1 袋。常規內服的中藥不含葛根芩連丸成分。

療程：兩組觀察時間均截至解除隔離出院，即體溫恢復正常3天以上、呼吸道癥狀明顯好轉，連續兩次新型冠狀病毒核酸檢測陰性（采樣時間間隔至少1天）。

1.5 觀察指標和方法

（1）主要癥狀和舌象。記錄患者出入院癥狀并積分，根據發熱、咳嗽、乏力、呼吸困難的程度分別記分。發熱：無發熱記0分，診前24 h最高腋溫37.3-37.9℃記1 分，診前 24 h 最高腋溫 38-39℃記 2 分，診前 24 h 最高腋溫＞39℃，記3 分；乏力：無乏力記0 分，輕微乏力記1 分，乏力明顯、少氣懶言記2 分，全身無力、不能起床記 3 分；咳嗽：無咳嗽記0 分，偶爾咳嗽記 1 分，間斷咳嗽，不影響休息和睡眠記2 分，咳嗽頻繁，對休息和睡眠有影響記3 分；呼吸困難：無呼吸困難記0 分，安靜時無呼吸困難，活動時出現記1分，安靜時有輕度呼吸困難，活動時加重，但不影響睡眠和進食，無明顯缺氧記2 分；明顯吸入性呼吸困難，喉鳴音重，三凹征明顯，缺氧和煩躁不安，不能入睡記3分；根據惡寒、咽部不適、鼻塞流涕、腹瀉、腹痛（腹脹）、惡心嘔吐，納差、肌肉酸痛、胸悶、頭暈頭痛癥狀的有無分別記1 分、0分。舌象不記分。

（2）實驗室指標及影像學檢查。治療前后分別行血常規、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原(PCT)、新型冠狀病毒核酸檢測、肺部CT檢查。

（3）統計兩組輕型、普通型向重型、危重型轉化率，死亡率。

（4）安全性指標。監測兩組患者治療前后肝功能、腎功能。

1.6 統計學方法

計數資料采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布的以均數 ± 標準差(±s)表示，采用 t 檢驗，不符合正態分布的以M(P25，P75)表示,采用秩和檢驗。以P＜0.05認為差別有統計學意義。

表1 兩組主要癥狀療效比較[例（%）]

表2 兩組其他癥狀療效比較[例（%）]

2 結果

2.1 兩組主要癥狀療效比較

治療組和對照組患者治療后發熱、咳嗽、乏力主要癥狀與治療前比較有顯著性差異（P＜0.05）。在咳嗽方面，治療組治療后明顯優于對照組（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組其他癥狀療效比較

治療組患者納差、胸悶、嘔吐、惡心、呼吸困難、頭暈、頭痛、咽部不適、肌肉酸痛、關節疼痛、大便稀溏等癥狀顯著改善，且有顯著性差異（P＜0.05）。在改善胸悶、惡心、嘔吐、大便稀溏方面更為明顯（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組癥狀積分變化情況比較

兩組患者胃腸道癥狀積分和癥狀總積分在療前無顯著性差異（P＞0.05），治療后均明顯降低，與治療前比較有顯著性差異（P＜0.05），且治療后兩組間有顯著性差異（P＜ 0.05）（表3）。

2.4 兩組舌象變化情況比較

對照組治療后，有23例患者舌質由紅或絳逐漸轉為淡紅，好轉率為65.71%；15 例患者白膩苔、厚膩苔、黃膩苔明顯變薄，好轉率為55.56%。治療組治療后，有31 例患者舌質由紅或絳逐漸轉為淡紅，好轉率為72.09%；15 例患者白膩苔、厚膩苔、黃膩苔明顯變薄，好轉率為66.66%，舌質、舌苔的改善比對照組更加明顯（表4）。

表3 兩組治療前后癥狀積分的比較[分，M(P25，P75)]

表4 兩組舌象變化情況比較[例（%）]

2.5 兩組實驗室檢查結果情況比較

治療后，對照組白細胞計數與治療前比較有顯著性差異（P＜0.05）。兩組淋巴細胞絕對值與治療前比較，有顯著性差異（P＜0.05），且治療組治療后與對照組治療后比較有顯著性差異（P＜0.05）。兩組治療后中性粒細胞絕對值與治療前比較，無顯著性差異（P＞ 0.05）。

兩組hs-CRP 治療前比較無顯著性差異（P＞0.05），兩組hs-CRP治療后與治療前比較明顯降低，且有顯著性差異（P＜0.05），治療后兩組間有顯著性差異（P＜0.05）。兩組PCT 治療后與治療前比較無顯著性差異（P＞0.05），兩組治療后有顯著性差異（P＜0.05）（表5）。

2.6 兩組退熱時間、核酸轉陰時間比較

對照組退熱時間為3（2.25，3.5）天，治療組為3（2,4.5）天，兩組退熱時間無顯著性差異（P＞0.05）。對照組新型冠狀病毒核酸轉陰時間為10.5（8,13）天，治療組為8（5.75，11.25）天，兩組新型冠狀病毒核酸轉陰時間有顯著性差異（P＜ 0.05）（表6）。

2.7 兩組肺部CT改善情況比較

對照組52 例（86.67%）肺部CT 較前好轉，治療組52 例（89.66%）肺部CT 較前好轉，均主要表現在病灶面積減小，變薄變淡（表7）。

2.8 兩組總療效比較

兩組患者經治療均達到出院標準，兩組無效0例，死亡0 例，輕型、普通型向重型、危重型轉化0例（表8）。

表5 兩組治療前后相關實驗室檢查結果比較[M（P25，P75）]

表6 兩組退熱時間、核酸轉陰時間的比較[天，[M（P25，P75）]]

表7 兩組肺部CT改善情況比較[例（%）]

2.9 安全性分析

治療過程中肝腎功能未見異常，所有患者原有的消化道、呼吸道癥狀有所減輕，均未出現其他任何不適癥狀或加重體征。

3 討論

COVID-19 屬于中醫“溫疫”“疫”病范疇。明·吳又可《溫疫論》中云：“疫者感天地之癘氣，無論老幼強弱，觸之即病”，明確指出接觸了天地之癘氣，就會感受疫病。清·石壽棠《溫病合編》云：“溫疫者，溫盛為疫，乃濕土中郁蒸之氣，多兼穢濁，家傳戶染，若疫使然也”，明確指出了中焦濕熱夾雜穢濁之邪是溫疫的主要原因。2019 年冬至后武漢突發持續陰雨連綿，異常的氣候因素助長了濕邪的產生和蔓延。清·吳瑭《溫病條辨》提出：“……冬應寒而反溫，陽不潛藏，民病溫也”。COVID-19 的病因為感受“異氣”“癘氣”，癘氣夾濕，病位在肺、脾[5]。

《靈樞·經脈》云：“夫十二經脈者，人之所以生，病之所以成，人之所以治……”。五臟六腑與經絡之間關系密切。手太陰肺經起自中焦腹部，向下聯絡大腸。手陽明大腸經起于食指橈側端，進入胸腔絡肺，通過膈肌下行，入屬大腸。手太陰肺經屬肺絡大腸，手陽明大腸經屬大腸絡肺。《靈樞·九針論》云：“手陽明太陰為表里……”。《靈樞·本輸》曰“肺合大腸，大腸者，傳導之府。”在生理功能方面，肺主氣、司呼吸，通過其宣發肅降功能調節全身的氣機，正常情況下肺之宣發肅降功能正常，則大腸蠕動有力，出入有常，分清別濁；反之則大腸傳化失司。金·李杲《脾胃論》論曰“……若風寒暑濕燥一氣偏勝，亦能傷脾損胃”，直接指出了飲食不節、寒溫失調、外感六淫之邪均可損傷脾胃。薛生白《濕熱病篇》記載：“邪由上受，直趨中道，故病多歸膜原……”。清·吳瑭《溫病條辨》又曰“凡病溫者，始于上焦，上焦病不治，則傳中焦”。說明上焦病變后，病邪可直走中焦。清·喻嘉言《尚論篇》也指出從口鼻侵入之邪進入中焦之后，將分布于上焦和下焦。COVID-19 患者感受癘氣后，肺的宣發肅降功能失調，影響大腸功能，故患者會出現腹脹、腹痛、大便稀溏等癥狀。

表8 兩組總療效的比較[例（%）]

濕毒邪氣重濁而黏膩，容易困阻脾胃，阻滯氣機，下傳腸道后與積滯糟粕相合，從而出現嘔惡、腹痛、腹瀉便溏等癥狀。章虛谷《醫門棒喝·六氣陰陽論》云“六氣之邪，有陰陽不同，其傷人也，又隨人身之陰陽的強弱變化而為病。”說明病邪的轉化多與體質有關。COVID-19 患者大多為氣虛體質[6]，濕毒邪氣困阻氣機，故感邪后容易出現乏力等癥。在疾病過程中，脾肺氣虛是COVID-19患者共同的內在功能特性[6，7]。素體脾氣虧虛或濕盛之人，在感受寒濕毒邪入侵之后，更易犯病，因此成為相對易感人群。新冠肺炎患者呼吸道癥狀、消化道癥狀同時出現，可以出現外濕與里濕相合，是病位在肺胃（腸）的表現。邪郁日久，入里化熱，或隨濕熱體質同化，出現濕熱證。

肺腸軸（Gut-lung axis）理論認為腸道菌群和肺部免疫可以相互影響，消化道菌群的構成和功能的改變通過黏膜免疫系統影響到呼吸道,而呼吸道菌群紊亂也通過免疫調節影響到消化道。研究表明呼吸道、消化道菌群在早期定植階段具有同源性，肺與大腸的上皮組織均來源于原腸胚之內胚層，而且肺與大腸的菌群在病理狀態下也存在一定程度的同步性變化[8]。當呼吸道系統發生炎癥反應時，腸道最早發生炎癥反應，肺最早產生功能異變，肺和腸道的炎癥反應會互相作用、相互影響，導致了肺與腸道炎癥的惡性循環［9，10］。新型冠狀病毒通過其表達的 ACE2 受體激活RAS 調節途徑，從而導致病毒侵入機體而致病，作用于肺及肺外靶器官[11]。研究表明ACE2 除了在II 型肺泡上皮細胞表達之外，同時也在食道、回腸和結腸的上皮細胞中高表達[12]。COVID-19 住院患者79.1%(159/201)在起病后1-10 天出現消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、食欲下降、腹痛、腹瀉等[13]。在COVID-19 患者糞便標本中核酸檢測陽性或分離到病毒，說明新型冠狀病毒在消化道內亦可增殖[14]。

張仲景《傷寒論》第34條論述了葛根芩連湯證，乃由傷寒表證未解，邪陷陽明所致，出現了協熱下利、胸脘煩熱、口中作渴、喘而汗出等癥，葛根黃連黃芩湯主之，由葛根、黃芩、黃連、炙甘草組成，功用為清熱止痢，表里雙解。葛根芩連丸是廣西壯族自治區花紅藥業股份有限公司在葛根芩連湯的基礎上，根據中醫理論，結合現代分子病毒學、免疫藥理學和臨床藥效學等研究，采用現代科學方法研制的純中藥制劑。《廣西壯族自治區新型冠狀病毒肺炎中醫藥治療方案（試行第三版）》中將葛根芩連丸作為乏力伴胃腸不適或腹瀉推薦用藥之一[15]。本研究在常規治療的基礎上加用葛根芩連丸治療，患者納差、胸悶、嘔吐、惡心、呼吸困難、頭暈、頭痛、咽部不適、肌肉酸痛、關節疼痛、大便稀溏等癥狀明顯改善，尤其在改善咳嗽、胸悶、惡心、嘔吐、大便稀溏等方面更為明顯。本研究中，治療組患者咳嗽癥狀較對照組明顯降低，可能與葛根芩連丸中黃芩有清瀉肺熱之功效有關，肺主通調水道，大腸主津，二者共同參與津液代謝，使大腸既無水濕又無干燥之象[16]。根據肺腸軸理論認為腸道和肺部免疫可以相互影響，服用葛根芩連丸后患者咳嗽癥狀隨胃腸道癥狀改善而改善。患者舌質、舌苔的改善比對照組更加明顯，病毒核酸轉陰時間也明顯縮短。研究表明，葛根芩連微丸對輪狀病毒吸附宿主細胞有一定干預作用[17]。葛根芩連對急性結腸炎的治療效應與其抑制炎性細胞因子 IFN-γ和 IL-17A 有關[18]。我們推測葛根芩連丸在治療COVID-19的過程中，表里雙解，在抗病毒、抑菌抗炎，調節免疫、調節胃腸道功能等方面發揮了協同作用，其作用機制有待我們深入研究。

總之，葛根芩連丸能積極改善COVID-19 患者發熱、咳嗽、乏力、咳嗽、胸悶等癥狀，對惡心、嘔吐、大便稀溏等胃腸道癥狀有較好的治療作用，能縮短新冠病毒核酸轉陰時間，促進肺部炎癥吸收，且未見不良反應，值得在臨床進一步推廣。