復生康膠囊聯合高強度聚焦超聲消融術治療胃癌肝轉移臨床研究*

劉 鑫，張 錦，袁東紅，孟存英，譚玉娥

延安大學附屬醫院消化內科(延安 716000)

胃癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤之一，其嚴重威脅人類的生命健康[1-2]。胃癌的預后較差，5年生存率不足45%，主要死亡原因為局部復發及其他器官的轉移，其中肝臟是胃癌的主要轉移靶器官，晚期胃癌患者出現肝轉移的發生率約為17%～29%[3-4]。目前，臨床對于胃癌肝轉移的主要治療方法為轉移灶消融治療、根治性外科手術、原發灶姑息性切除、經肝動脈化療栓塞術及全身化療等，但具體治療手段仍尚未達成共識[5]。由此可見，臨床仍需對不可切除的胃癌肝轉移的治療方法進行不斷探討。高強度聚焦超聲消融術(High intensity focused ultrasound ablation，HIFUA)是臨床治療惡性腫瘤肝轉移及原發性肝癌等的常用方法，具有安全、高效及無創等優點[6]。盡管對于HIFUA的探討已頗為深入，但將中醫藥與該治療方法結合用于各類型轉移性肝癌的研究報道相對較少，基于此，本文旨在探究復生康膠囊聯合HIFUA治療不可切除的胃癌肝轉移的療效，現具體報道如下。

資料與方法

1 一般資料 采用隨機數字表法將2011年5月至2015年1月我院收治的226例不可切除的胃癌肝轉移患者分為觀察組和對照組，每組各113例。兩組的性別、平均年齡、平均卡氏評分、原發灶病理類型、原發腫瘤部位、分化情況、肝轉移灶情況及總轉移灶大小差異均無統計學意義(P>0.05)。

病例納入標準：①參考《中國常見惡性腫瘤診治規范》[7]中的相關內容并且結合病理學、CT及MRI等影像學檢查結果，診斷為胃癌肝轉移的患者；②年齡小于70歲且卡氏評分大于65分的患者；③CT及MRI等影像學檢查結果證實存在可測量病灶的患者；④無法接受常規手術切除治療，或自身不愿意手術治療的患者；⑤本研究經由我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。排除標準：①合并其他類型癌癥者；②合并嚴重心血管、精神病、肝腎功能障礙及凝血障礙等疾病者；③除肝臟外還出現其他器官遠處轉移者；④預計生存時間短于3個月者；⑤不配合治療者。

2 治療方法

2.1 對照組：給予HIFUA進行治療。治療開始前，應根據MRI及CT等影像學方法對患者轉移灶大小、形態、位置、數目及與鄰近正常組織的關系進行詳細判斷，并明確個體化治療方案。采用DY-09型HIFUA治療機(北京源德生物醫學有限公司)對患者進行治療，發射方式為多點累積式、焦點大小5 mm×5 mm×10 mm、單元發射時間為0.13～0.3 s、超聲頻率(1.00±0.05)MHz、層距6～8 mm、點距4～6 mm、單點發射次數為50次，占空時間為150 ms。患者均由轉移病灶一側的邊緣開始進行治療，分層逐漸向病灶的另一側緩慢移動，直至將全部病灶覆蓋為止，對于多個病灶的患者則需按照上述方法多次操作，治療結束后對患者進行常規保肝、補酶、抗感染、止痛及降酶等對癥支持處理。

2.2 觀察組：在此基礎上另口服給予復生康膠囊(國藥準字Z20025221,規格：0.38g/粒)，4粒/次，3次/d，4周/療程，共治療3個療程，對照組則同時給予等劑量安慰劑。

3 觀察指標

3.1 兩組術后一般情況觀察：密切觀察兩組患者術后的一般情況。

3.2 兩組免疫功能指標檢測：兩組患者于治療前后分別采集肘靜脈血，運用化學發光法檢測IgG、IgA和IgM的含量，流式細胞儀檢測CD3+和CD4+。

3.3 兩組腫瘤標記物檢測：采用酶聯免疫雙抗體法檢測兩組患者治療前后的α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、高爾基體蛋白73(GP73)、糖抗原242(CA242)及鐵蛋白(Frr)。

3.4 兩組肝功能指標檢測：利用全自動血液分析儀檢測兩組患者治療前后的總膽紅素(TBIL)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)。

3.5 兩組遠期療效評價：治療后，對兩組患者進行為期3年的電話隨訪，比較兩組患者的1年和3年生存率、無進展生存期(PFS)及總生存時間(OS)，其中PFS指的是患者從接受治療開始到觀察到疾病進展的總時間，OS指的是患者由于任何原因導致死亡的時間。

結 果

1 兩組患者術后一般情況比較 兩組患者均順利完成HIFUA，術后3個療程中，觀察組總有效病例為107例(包括1例患者因感染死亡、3例患者自愿退出、2例患者自行改變治療方案)，對照組總有效病例為106例(包括2例患者因感染死亡、2例患者自愿退出、3例患者自行改變治療方案)。

2 兩組患者免疫功能指標比較 見表1。治療前兩組IgG、IgA、IgM、CD3+及CD4+的差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的IgG、IgA、IgM、CD3+及CD4+指標均顯著增高(P<0.05)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。

3 兩組患者腫瘤標記物比較 見表2。治療前兩組患者的AFU、GP73、CA242及Frr差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的AFU、GP73、CA242及Frr均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。

表1 兩組患者免疫功能指標比較

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

表2 兩組患者腫瘤標記物比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與同時期對照組比較，*P<0.05

4 兩組患者肝功能指標比較 見表3。治療前兩組患者TBIL、AST、ALP及ALT比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的TBIL、AST、ALP及ALT均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。

5 兩組遠期療效比較遠期療效評價 見表4。觀察組及對照組有效病例分別為99例和96例。相較于對照組，觀察組患者的1年和3年生存率、PFS及OS均顯著升高，且差異具有統計學意義(P<0.05)(圖1、2)。

表3 兩組患者肝功能指標比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與同時期對照組比較，*P<0.05

表4 兩組患者遠期療效比較

注：與同時期對照組比較，*P<0.05

討 論

胃癌是全球發病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一，其中胃癌肝轉移是造成患者死亡、影響患者預后的重要原因之一[8]。目前，臨床對于胃癌肝轉移的具體機制尚未研究清楚，但多數學者認為腫瘤細胞脈管中浸潤、病灶處新生血管形成、癌細胞脫離于原發病灶及淋巴結轉移均可能是造成胃癌肝轉移的主要因素[9-10]。此外，由于患者出現胃癌肝轉移時常處于癌癥晚期階段，且部分患者年齡較大、體質較差，常無法耐受手術治療，故如何對該部分患者進行合理的治療一直是腫瘤內科亟需攻克的重大問題[11]。

HIFUA是臨床常用的新型非侵入性局部性腫瘤無創治療方法之一，能夠通過調節焦點來精確的控制消融術范圍，從而達到精確治療的目的，該療法的主要原理為利用超聲波的可穿透性與可聚焦性，將超聲波聚集于體內的病灶組織，并通過超聲的熱效應、機械效應及空化效應使病灶焦點的溫度瞬間增高至60～100 ℃，引起病灶出現凝固性壞死，上述作用還可直接損壞病灶中直徑小于2 mm的營養小血管，導致病灶出現缺血性壞死[12-13]。此外，HIFUA還可通過超聲波牽拉與擠壓癌細胞，造成腫瘤細胞結構被嚴重破壞，引起腫瘤細胞快速斷裂及壞死[14-15]。由此可見，HIFUA治療各種類型惡性腫瘤肝轉移具有創傷性較小、術后相關并發癥發生率較低及可多次重復治療等優點。

近年來，中醫藥在抗腫瘤領域發揮著不可小覷的作用。胃癌屬“癥瘕”、“積聚”、“伏梁”、“胃反”等范疇，早在《素問·腹中論》中有所提及：“病有少腹盛，上下左右皆有根……病名伏梁。……裹大膿血，居腸胃之外，不可治，治之每切按之致死”。這從癥狀來看與胃癌基本相同。復生康膠囊是臨床上抗腫瘤常用的中藥制劑之一，其主要由莪術、喜樹果、蒲葵子、黃芪、絞股藍、柴胡及甘草等藥材所組成，具有健脾消積、活血化瘀等功效，臨床常用于改善胃癌及肝癌等惡性腫瘤患者機體免疫功能，緩解患者相關臨床癥狀[16]。

研究結果表明，HIFUA治療轉移性肝臟惡性腫瘤中，被殺滅的腫瘤細胞作為自身免疫性抗原可刺激機體免疫系統產生并釋放相關免疫因子，從而通過加強機體非特異性及特異性免疫來促進免疫功能對癌細胞的殺傷作用[17]。另有研究結果顯示，HIFUA通過殺滅患者肝臟中的癌細胞，進而引起肝臟的自身代償作用，促使肝臟自我修復，從而實現改善患者肝功能的目的[18-19]。本研究結果治療后，觀察組患者的免疫功能指標均顯著高于對照組，而腫瘤標記物和肝功能指標均顯著低于對照組，與文獻報道相符。觀察組患者的免疫和肝功能指標均顯著優于對照組，由此說明復生康膠囊對胃癌肝轉移患者具有顯著的治療作用，能改善患者的免疫和肝功能。此外，觀察組1年生存率、3年生存率、PFS及OS均顯著高于對照組，提示復生康膠囊可有效延長胃癌肝轉移患者的生存時間。然而本研究對于復生康膠囊的具體作用機制探討仍不清楚，后期研究中還需對該問題進行不斷的探討。

綜上所述，復生康膠囊聯合HIFUA治療不可切除的胃癌肝轉移效果良好，可有效延長患者生存時間。