新型冠狀病毒肺炎疫情下藥物臨床研究的倫理思考*

陳勇川

2020年1月，一場突如其來的新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱“新冠肺炎”)疫情席卷中國大地，隨即擴散到世界多個國家和地區。2020年1月30日，世界衛生組織(World Health Organization,WHO)宣布將新冠肺炎疫情列為“國際關注的突發公共衛生事件”[1]。隨著疫情的暴發，各醫療機構和有關企業掀起了一輪針對新冠肺炎治療的臨床研究“風暴”。之所以稱之為“風暴”，是因為自國家衛健委2020年1月15日正式發布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》以來，到2020年2月23日，在短短一個月的時間里，中國臨床試驗注冊中心登記顯示已有234個有關新型冠狀病毒(以下簡稱“新冠病毒”)的臨床研究進行了登記注冊，直接涉及干預性藥物治療的研究達126個[2]，見圖1。這與2003年SARS疫情暴發時注冊臨床研究數量為0形成了鮮明對比。這從一個側面反映了16年來我國在臨床研究科技創新體制上的改革所帶來的巨大成效，但同時也應該看到，在如此眾多的注冊臨床研究項目中，除了“瑞德西韋”藥物臨床試驗項目為經國家藥品監督管理局正式批準的注冊臨床試驗外，其余項目均是按照研究者發起的臨床科研項目的形式進行登記注冊。這些研究在此次疫情的特殊大背景下“一窩蜂”地上馬，真的能為戰勝疫情帶來新的希望？亦或帶來新的倫理挑戰？

圖1 234項新冠臨床研究數量分類圖

1 新冠肺炎疫情下相關藥物臨床研究的現狀

截至2020年2月23日，中國臨床試驗注冊中心登記注冊的234個有關新冠病毒的臨床研究。按研究性質進行簡單分類可以發現，其中涉及藥物治療的研究有126個，占到所有研究數量的一半以上，說明在疫情的緊急情況下研究者最關心的仍然是針對疾病本身有效治療藥物的研發。試驗藥物包括瑞德西韋、利托那韋、ASC09/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋等，其本身就是針對病毒設計開發的抗病毒藥物。其他試驗藥物涉及中西藥物結合治療、中醫藥防治等輔助治療，包括蓮花清瘟膠囊/顆粒、痰熱清注射液、血必凈注射液、糖皮質激素、利巴韋林+干擾素α-1b、洛匹那韋/利托那韋+干擾素-α2b等藥物或組合藥物。其中，不乏在近幾年來國家臨床合理用藥管控中因療效不確切或不良反應被列入了重點管控的品種，但本次疫情下卻又“粉墨登場”進入臨床研究。

2 突發公共衛生事件中臨床研究的倫理考量

針對突發公共衛生事件的臨床研究，國際社會歷來都高度關注，因為在此條件下開展臨床研究，面臨著一系列與常規條件下不同的倫理、社會和法律問題。在國際醫學科學組織理事會(Committee for the Organization of Medical Sciences,CIOMS)聯合WHO制定的《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》(2016年版)中，明確提出了“發生災難和暴發疾病時開展研究”的倫理準則[3]76；2016年WHO發布的《傳染病暴發中倫理問題的管理指南》對傳染病暴發期間的研究進行了規定[4]24；2020年1月28日，英國納菲爾德生命倫理委員會發布《全球衛生突發事件相關研究的倫理問題》(ResearchinGlobalHealthEmergencies:EthicalIssues)最新報告，報告提出平等尊重(equal respect)、幫助減輕痛苦(helping reduce suffering)和公平(fairness)三大核心價值[5]，其具體要求可表述為：平等尊重要求尊重他人平等的道德地位，包括尊嚴、人格和人權；幫助減輕痛苦強調所有行動需遵循建立在團結互助以及人道主義基礎上的基本義務；公正主要體現為不歧視他人以及風險獲益的公平分配[6]。從中可以看出，突發公共衛生事件中臨床研究的倫理關注仍然脫離不了《貝爾蒙報告》中所闡述的尊重、有利和公平三大倫理原則。本文結合本次新冠肺炎疫情下擬開展的藥物臨床試驗現狀，就以上倫理原則進行探討，并提出突發公共衛生事件相關藥物臨床研究的倫理審查和管理建議。

2.1 風險與受益評估的特殊考量

標準的注冊藥物臨床試驗基于成熟與完善的新藥審評制度，藥物前期臨床前工作比較扎實，有完善的數據支持其有效性和安全性，對這類項目的臨床試驗進行風險受益評估基本是約定俗成的內容，倫理審查相對簡單，挑戰性不大。但從本次新冠肺炎疫情以來登記注冊的臨床研究項目來看，除了瑞德西韋外，幾乎均為研究者發起的臨床研究(investigator-initiated clinical trial，IIT) 項目。此類項目往往存在以下三個方面的問題：(1)立題依據不充分，缺乏必要的研究背景；(2)研究基礎不充分，缺乏必要的臨床前實驗數據；(3)研究條件不充分，缺乏必要的質量保障體系[7-8]。從登記項目已公開的信息可以看到，絕大部分項目或多或少都存在上述問題。如對于一個抗病毒藥物而言，它究竟針對病毒的什么特定蛋白，阻斷病毒復制的哪一個環節，其作用機理應該清楚，在此基礎上再考慮臨床的治療價值才有研究意義。而大量的作用機制不明或從分子設計上已證明對新冠病毒無效的藥物仍然在登記注冊進行臨床試驗。還有一些項目僅僅基于體外細胞試驗觀察到對新冠病毒有抑制作用，但其報道的有效濃度往往是幾十甚至于幾百微摩爾，其在患者體內要達到此濃度幾乎不可能。對于幾十個擬開展的中藥臨床試驗(包括中藥注射劑)而言，不乏國家藥品監督管理局連續多年發布的國家藥品不良反應監測年度報告中反復提及的如雙黃連、熱毒寧注射液等品種。而對于在臨床治療中如何使用本身就存在重大分歧的糖皮質激素類藥物，也有不少的登記注冊項目擬開展試驗，這種研究究竟是基于患者受益的考慮還是基于“利用”本次疫情難得的“海量受試者”機會進行的科學驗證，值得深思。而利用臍帶血等新概念來治療新冠病毒感染，其本身就不是治療病毒感染的常規手段，從性質上與疫情早期大量非新冠病毒感染患者蜂擁至醫院造成對一線醫療資源的擠兌如出一轍，不同的是后者是對一線寶貴的研究資源的擠兌。從實際操作層面上來看，在突發緊急狀況下開展的臨床試驗，針對患者(特別是危重癥患者)而言大部分都愿意承擔未經證實的試驗藥物所帶來的高風險，從這一點上，處于突發公共衛生事件中的潛在受試者是嚴格意義上的“弱勢人群”，應該給予特別的倫理關注。應充分考慮在此情況下參與研究受試者的弱勢特性：可能屈服于學術帶頭人的權威、不能在充分理解利弊前提下做出決定、因傳染性而受歧視等。同時，緊急情況下的臨床試驗方案往往會有意降低納排標準，從而影響試驗結果。因此，更應當避免把無明確證據支持的藥物進行大范圍的緊急使用[3]78。

另外，如此眾多抗疫藥物的臨床試驗，如果真要在當下防疫極其緊張的臨床一線開展，那就要更多的患者、更多的醫護人員參與到臨床試驗的特殊流程中來，這在當下一線抗疫工作量極大的情況下其操作性存在極大問題。從目前登記注冊項目所提供的信息來看，絕大部分項目的組織形式均為發起醫療機構(大部分為湖北省外且有馳援湖北抗疫任務的大型醫療機構)做牽頭單位，本單位對口馳援醫院為參加單位的多中心臨床試驗模式。如此特殊的臨床試驗組織形式也是本次疫情的一大“創造”，但正因如此，組織形式上反而更無法回避一個問題，即試驗目的究竟應該多大程度上關注于產生可普遍化的知識，多大程度上關注如何將新獲得的知識快速應用于臨床治療和公共衛生實踐，服務患者和公眾健康[9]。這是針對突發公共衛生事件中開展臨床試驗倫理審查時必須明確考慮的重點，且筆者認為在此特殊情況下應該更傾向于將新獲得的知識快速應用于臨床治療而不是產生可普遍化的知識。否則，過多過濫的臨床試驗只會給臨床一線人員增加巨大的負擔，浪費寶貴的醫療和研究資源。

2.2 疾病暴發時期的同情治療與臨床研究的關系

目前，并沒有數據顯示瑞德西韋對于新冠病毒有治療作用，僅在體外模型中，瑞德西韋顯示對新冠病毒有活性，但這并不構成其進入臨床試驗的充分必要條件。真正讓瑞德西韋走向 “聚光燈”下的是1月31日發表在《新英格蘭醫學雜志》上關于美國首例新冠肺炎患者接受瑞德西韋治療過程的文章[10]。但該例患者并不是以參與藥物臨床試驗的方式接受瑞德西韋的治療，而是基于“同情用藥”(compassionate use)原則進行的嘗試性治療。美國是世界上最早建立同情用藥制度的國家，按照美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的規定，同情用藥是指對于患有嚴重或危及生命疾病的患者，在不能通過現有藥品或入選臨床試驗來得到有效治療時，可以申請在臨床試驗之外使用未經上市許可的試驗用藥物。根據美國FDA官網公布的數據，美國藥品審評研究中心在2009年～2015年共收到了7 292份(年均1 215份)藥物同情使用申請，申請的獲批率約為99.5%。近年來，同情用藥制度在國際范圍內被逐漸接受，目前歐盟、日本等已經建立該制度。

我國新《藥品管理法》也積極吸納了“同情用藥制度”，其中第二十三條規定“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經醫學觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者”。因此，從該制度設計本身而言，必須明確開展同情用藥的幾個基本前提，即適用的藥物須是“正在開展臨床試驗”的藥物，適用的疾病須屬于“嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病”。這就是為何在本次疫情下瑞德西韋無法以同情用藥的方式用于抗疫一線患者治療的重要原因，假設該藥本身已在我國進行臨床試驗(不管其適應證為何)，那么基于倫理的考慮，對于危重癥患者而言同情用藥就應該是比參與臨床試驗更可取的選擇，畢竟基于科學性要求的隨機對照試驗設計使安慰劑組面臨 “無效治療”的風險。

顯然，同情用藥制度是在臨床試驗和已獲批上市藥物之外，為危重癥患者提供了一條額外的藥物可及的路徑，在特殊情況下是履行“患者受益最大化”這一基本倫理原則的重要抓手。如果通過制度創新在此次疫情中適當使用同情用藥制度，則會在不影響注冊試驗的基礎上，讓危重癥患者獲得盡可能有效的治療用藥。當然，在感染人數多、涉及范圍廣的突發公共衛生事件中使用同情用藥制度，若僅局限于個例使用又會帶來患者選擇不公正的社會倫理問題，而規模化使用則面臨現行法規制度的挑戰。因此，面對復雜多變的突發公共衛生事件，面對不斷增長的新冠病毒感染者死亡數量，我們不可能寄希望于一藥定乾坤，但在平衡風險獲益與保障知情同意的前提下，如何調整同情治療與臨床研究的關系，增加治療的可及性應該是未來需要嘗試的方向。

2.3 利益回避與倫理監督

如上所述，突發公共衛生事件中開展臨床試驗的目的不清晰(獲得知識還是獲得治療)，同時又涉及到特殊“弱勢人群”的保護，在倫理審查時就應該建立特殊的利益回避規則，避免在此類臨床試驗中出現研究者(研究單位)既當“運動員”又當“裁判員”的尷尬局面。同時，考慮到突發狀況下若按照標準程序的倫理審查機制進行評審，也無法滿足緊急情況下的流程進度，必須有一種特殊的加快倫理審查機制用于突發公共衛生事件中開展臨床試驗的需求。結合我國特有的社會治理體系，聯系本次疫情防控工作中體現出的“舉國體制”的巨大優勢，既然防控物資、生活物資、醫務人員等都能夠通過國家層面統一進行調配，從而平衡好高效和公平的防控工作要求。那么，在突發公共衛生事件中開展臨床試驗倫理審查最佳的模式也應該是上升到國家層面進行統一的倫理審查。理由如下：第一，這樣可以極大避免無充分科學依據的項目盲目地開展臨床試驗，降低研究風險；第二，有效管理利益沖突，讓真正有價值的研究獲得更多的研究資源。從具體操作層面上講，衛生主管部門完全可以建立或緊急成立突發公共衛生事件臨床研究倫理審查委員會，專門針對此情況下的臨床試驗開展倫理審查工作。

3 突發公共衛生事件中臨床研究倫理審查新機制的建立

本次疫情的暴發激發了醫療機構、科研院所、研發企業針對新冠病毒感染治療方面的研究熱情。這對于推進我國創新生物醫藥研發具有積極的一面，但在重大公共衛生事件中，基于政治、社會和國際關系的復雜性和多樣性，突發公共衛生事件中的臨床試驗必須以科學、嚴謹、可靠的數據和結論作為研究依據。這就要求在此情況下進行的臨床研究更應重視研究的合規性、科學性和倫理合理性。在具體方案審查的倫理把握上，更需要考慮研究的科學價值、臨床價值和社會價值的合理平衡；傳染性疾病受試者時間和空間上的“受約束性”所帶來的特殊知情同意要求和處理等[3]80，[4]26。

目前IIT大多是由醫療機構自行開展，項目的立項審批完全取決于機構的自律與責任心。由于缺乏明晰的管理法規，管理部門對研究過程中發生的問題也難以預判和防范，更無法規避為了研究而研究的項目立項和審查。因此在審查機制體制上，強烈呼吁國家層面建立針對突發公共衛生事件中的臨床試驗統一的倫理審查工作制度。可以在目前國家衛健委醫學倫理專家委員會的基礎上，根據突發公共衛生事件的具體情況，臨時增補相關專業背景的人員組成應急情況下國家臨床試驗倫理審查委員會，對疫情期間擬開展的臨床試驗進行嚴格審查，根據審查項目的具體情況，可以采取網絡通訊審查的形式快速形成決議，也可以通過網絡視頻會議的審查形式形成決議。如果審查項目數量多，也可以基于研究的需求采取緊急情況下集中辦公，即在非常時期緊急抽調倫理審查委員到指定地點集中，通過現場召開會議審查的方式開展工作，直到疫情期間臨床試驗送審項目審查工作暫時告一段落后再解散。這樣從機制上將緊急情況下開展的臨床試驗由各級醫療機構自行管理上升為國家層面的審批制，從而才能從源頭上保障突發公共衛生事件下的臨床研究項目規范有序開展，不會因重大疫情下患者和社會需求迫切而降低研究質量，使受試者經歷實際無效甚至有害的治療，浪費臨床資源和社會資源。

誠然，突發公共衛生事件中的臨床研究對于疾病治療的重要性不言而喻，但目前在立項、倫理審查、實施、質量控制等方面的問題最終還需要通過立法來加強管理，即從法律層面明確臨床研究的分級分類管理，明確突發公共衛生事件中的臨床研究哪些不能做，哪些應獲得哪一級政府部門(科技部、衛健委、藥監局等)的批準；哪些應該由企業發起，哪些可以由研究者發起；哪些需要由有藥物臨床試驗質量管理規范(good clinical practice，GCP)資格的醫療機構承擔等。

4 結語

目前，從國家層面對以注冊為目的的藥物臨床試驗與醫療器械臨床試驗的倫理審查都有著相關的法規指南以及不同層面的監管措施，而對于醫學臨床科研的倫理審查還處于比較薄弱的階段，尤其是對于突發公共衛生事件下的臨床研究中的倫理審查和倫理管理，在我國還是一片空白。各機構倫理委員會首先有責任嚴格履行各階段的審查和監管職責，研究者也有義務保護受試者的權益和健康。可以大膽預測，隨著本次疫情的結束，絕大部分登記注冊的臨床試驗項目都將“無疾而終”，草草收場。但導致這種草率立項、倉促上陣的局面無疑會與我國政府倡導的建設“負責任的大國形象”不符，因此建立新的適合突發公共衛生事件下開展臨床研究的倫理審查和監管新機制顯得尤為重要。筆者相信如能就上述認識的達成共識，在各方的共同重視和努力下，我國在突發公共衛生事件下開展的臨床研究將逐步規范，臨床科研的質量也必將逐步提高。