CHB患者Fibroscan參數與血清肝纖維化指標的相關性

林妹妹　吳志榮

[摘要] 目的 研究慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者Fibroscan參數與血清肝纖維化指標的相關性。 方法 選擇我院消化科2017年1月～2018年12月門診及住院的213例CHB患者，按肝臟影像學Fibroscan檢測參數（FS值）將患者分為非肝硬化組與肝硬化組，根據Fibroscan分期前者即非肝硬化組又分為無肝纖維化組、輕度肝纖維化組、中度肝纖維化組和重度肝纖維化組。所有患者均采集其相近時間段的Fibroscan參數及血透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）檢驗指標。結果采用SPSS17.0軟件進行統計學分析。 結果 四項肝纖指標、FS值均與肝纖維化程度相關。PCⅢ、C-Ⅳ、HA、LN檢測值與FS值之間均存在良好的相關性（r=0.403、0.452、0.553、0.472，P<0.01），其中以HA檢測值與Fibroscan檢測值之間的相關性最高（r=0.553，P<0.01）。 結論 四項血肝纖指標的檢測數據與Fibroscan檢測數據之間存在顯著的相關性。四項血清學肝纖指標檢測在肝纖維化程度較明顯時準確性更高。

[關鍵詞] Fibroscan;Ⅲ型前膠原;Ⅳ型膠原;透明質酸;層黏連蛋白

[中圖分類號] R512.62? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）03-0001-04

[Abstract] Objective To investigate the correlation between FibroScan parameters and serum hepatic fibrosis index in patients with chronic hepatitis B（CHB）. Methods A total of 213 CHB patients admitted in the gastroenterological clinic and ward in our hospital from January 2017 to December 2018 were selected. FS as an imaging technique was performed. The patients were divided into the non-liver cirrhosis（LC） group and the LC group based on their liver FS values. Those in the non-LC group were divided into the non-LF group， the mild-LF group， the moderate-LF group and the severe-LF group depending on different phases determined by FS. FS values in all patients and test results of the four markers encompassing hyaluronic acid（HA）， laminin（LN）， type Ⅲ procollagen（PCⅢ） and type Ⅳ collagen（C-Ⅳ） for the corresponding period in all samples were collected. All data were analyzed using SPSS 17.0 software. Results The four markers of LF and FS values were correlated with the degree of LF. Besides， levels of PCⅢ， C-Ⅳ， HA and LN were correlated with FS values（r=0.403， 0.452， 0.553 and 0.472， P<0.01）， of which HA levels exhibited the best correlation with FS values（r=0.553， P<0.01）. Conclusion There were significant correlations between the four serum markers of LF and FS values. These markers showed high accuracy in determining the degree of LF.

[Key words] Fibroscan; Type Ⅲ procollagen; Type Ⅳ collagen; Hyaluronic acid; Laminin

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國目前最常見的消化系統傳染病，其中乙型肝炎病毒的長期感染會引起肝組織纖維化從而導致肝硬化的發生。肝硬化的病程呈進行性發展，患者可逐漸出現腹水、食管靜脈曲張、脾腫大、肝性腦病、肝衰竭等不同嚴重程度的臨床癥狀，需要通過輔助檢查來判斷肝硬化的嚴重程度[1]。目前，診斷肝纖維化的“金標準”仍是肝活檢，但由于其費用高、患者依從性差、相關的并發癥及取樣差錯等缺點，臨床肝活檢有較大的局限性。肝臟瞬時彈性成像系統（Fibroscan）是近年來興起的超聲檢查手段，通過對彈性超聲波在肝臟組織中傳導速度的測定判斷組織硬度及纖維化程度。Fibroscan檢測數據和肝纖維化程度之間有較好的相關性，對于部分患者可免于肝組織活檢，是一種可靠的診斷肝纖維化的無創檢查手段[2]。但是，彈性超聲儀器價格昂貴，其檢測結果受炎癥活動度、腹水及肥胖等影響，操作人員需經專門培訓，因此Fibroscan在基層醫院開展受限。血清學指標可有較好的重復性和患者依從性，四項肝纖指標Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）、血清透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）的水平能反映肝臟纖維化的程度[3]。本研究采用肝臟瞬時彈性成像系統（Fibroscan）替代肝臟活檢，重點研討血肝纖指標檢驗及其與肝臟瞬時彈性成像系統同時測定的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院消化科2017年1月～2018年12月門診及住院的符合2015年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]的213例CHB患者。其中男132例（62%），女81例（38%），年齡13～59歲，中位年齡33.5歲。納入標準：既往有CHB病史或者血清HBsAg陽性6個月以上，ALT<80 U/L，并且BMI<28 kg/m2。所有病例均無合并以下疾病：（1）藥物性肝損害;（2）代謝性肝病;（3）甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染;（4）膽道疾病;（5）自身免疫性肝病;（6）酒精性肝病;（7）血液系統疾病;（8）脂肪肝。

1.2 方法

以Fibroscan測定數值為分組標準，分為肝硬化組（≥F4，彈性值≥17.5 kPa）和非肝硬化組，后者根據Fibroscan分期又分為無肝纖維化組（

1.3 Fibroscan檢查方法

取仰臥位，右上肢最大程度地伸展，盡量充分顯露肋間隙，于右腋前線至右腋中線第7、8、9肋間此區域檢測。于超聲探頭涂抹耦合劑后垂直置于右肝水平的肋間隙的皮膚表面，同一部位連續測得10個數值，其中位數即為最終的測定結果，以彈性值（千帕，kPa）表示。最終可靠的測量，測定成功率>60%且偏差值<測量值中位數的1/3。

1.4 血肝纖指標檢測

收集患者的四項血肝纖指標檢驗的數據（接近Fibroscan檢查時間），包括血清透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ），按照Fibroscan檢測結果的分組，對檢驗結果進行整理、排序、分組。

1.5 統計學方法

所有數據均使用SPSS17.0軟件進行處理，Fibroscan檢查結果等計量資料用均數±標準差（x±s）表示，單因素方差分析用于兩組之間的比較，非正態分布計量資料以中位數（四分位間距）表示，Wilcoxon非參數檢驗用于兩組之間的比較。Spearman相關分析用于四項肝纖維化指標和Fibroscan檢查結果的相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FS值和血清肝纖維化指標對比

FS值越高肝纖維化程度越明顯。對各組FS值進行單因素方差分析提示各組間存在統計學差異（F=107.3、323.4、368.3、20.2，P<0.01）。對肝纖維化指標進行Wilcoxon非參數檢驗，結果顯示LN、C-Ⅳ在重度肝纖維化組與肝硬化組之間存在統計學差異（Z=2.07、-2.69，P<0.05），C-Ⅳ在輕度肝纖維化組與重度肝纖維化組間存在統計學差異（Z=2.13，P<0.05），HA在中度肝纖維化組與重度肝纖維化組間存在統計學差異（Z=2.11，P<0.05），其余無組間統計學差異（表1）。提示四項肝纖指標、FS值均與肝纖維化程度相關。

2.2 FS值和血清肝纖維化指標的相關性

PCⅢ、C-Ⅳ、HA、LN檢測值與FS值之間均存在良好的相關性（r=0.403、0.452、0.553、0.472，P<0.01），其中以HA檢測值與Fibroscan檢測值之間的相關性最高（r=0.553，P<0.01）。其相關性大小為：HA>LN>C-Ⅳ>PC Ⅲ。進行分組分析發現在非肝硬化組中只有LN不存在相關性。肝硬化組肝纖維化指標及FS值均較非肝硬化組高（表2）。

3 討論

肝纖維化是慢性肝臟損傷發生之后機體出現的一種修復反應，是各種肝臟疾病進展成肝硬化甚至肝癌的必經階段。肝纖維化及早期肝硬化通過相應的干預手段尚可逆轉病情，延緩其進一步進展，但晚期肝硬化和肝癌無法逆轉，患者預后差，死亡率高。因此，明確肝纖維化程度有利于有效評估病情嚴重程度，對慢性肝臟疾病的治療與預后具有重要的預測價值[5]。Fibroscan是近年來興起的超聲檢查手段，可通過測定彈性超聲波在肝臟中的傳導速度從而反映肝臟纖維化程度[6-7]。Chang PE等[8]研究發現，感染慢性乙肝患者中慢性乙肝攜帶者、CHB所致肝炎、乙肝肝硬化代償期、乙肝肝硬化失代償期的FS值分別為（7.2±2.9）kPa、（8.6±5.5）kPa、（15.7±8.1）kPa和（31.6±20.2）kPa，表明FS值和肝臟纖維化程度之間存在相關性。

肝纖維化和肝受損程度已被證實與血清中肝臟纖維化四項指標的含量有關，檢測血清肝纖維化指標具有及時、創傷小、可重復、便于動態檢測等優點[9]。該報告通過檢測FS值同時結合血清中肝纖維化四項指標，研究FS值和血清肝纖維化指標在肝臟纖維化中的診斷價值，以期在肝臟纖維化的診斷中提高效率。在細胞外基質中的一個重要組成部分為HA，當肝細胞損傷時，細胞外基質釋放出HA，受損程度越嚴重，血液中HA的水平就越高，該報道中的HA水平增加，體現肝細胞受損時血液中的HA水平變化更為特異和靈敏[10]。上皮細胞與內皮細胞是主要生成LN的細胞，當肝臟纖維化發生時，LN就在肝竇沉積，同時釋放入血，導致LN含量在血液中升高[11]。氨基端前膠原肽被N-末端酶分解后產生PCⅢ，當肝臟纖維化時血液中的PCⅢ升高，并且和活動程度有關[12]，該報道中PCⅢ及LN的水平無明顯組間差異可能是因為樣本數量偏少。肝臟血竇的基底膜中的重要組成成分為C-Ⅳ，血清中C-Ⅳ的含量可以反映膠原生成的多少[13]。HA和C-Ⅳ聯合起來可用于提前篩查肝纖維化。肝臟的病理學分期與血清中肝纖維化四項值有不同程度的相關，把S≥1組做為陽性指標，在肝臟纖維化的診斷中，特異度為LN>PCⅢ>C-Ⅳ>HA，敏感度為C-Ⅳ>PCⅢ>LN>HA，LN的特異性最高，C-Ⅳ的敏感性最高，可見在肝臟纖維化的診斷中血清學纖維化四項值都具有不同程度的特異度及敏感度，可是缺少一項特異度和敏感度都比較高的指標，但該血清纖維化四項值聯合應用具有較好效果。

血清中肝纖維化四項指標在肝纖維化程度較明顯時具有更好的應用價值，肝臟的纖維化程度與血清中四項肝纖維化值具有不同程度相關，以HA與肝臟纖維化程度的相關性最高。分組研究結果顯示，在肝硬化組當中肝纖維化程度和血清學四項纖維化值具有更高相關性，在非肝硬化組當中LN和FS值無明顯相關性，提示當肝臟纖維化的程度越明顯時血清學四項肝纖維化指標準確性就越高[14]。雖然肝臟纖維化程度和血清學肝纖維化四項值具有相關性，可是相關性都偏低，因為在血清中肝纖維化四項指標的檢測具有一定局限性，可見僅僅根據血清學四項肝纖維化值診斷肝臟纖維化程度還不準確[15]。第一，血清中肝纖維化四項指標反映的只是其在血清當中的變化情況，并非是肝臟當中的真實情況;第二，血清中肝纖維化四項指標并非是肝臟的特異性成分，身體的其他炎癥情況也會影響其檢測;第三，若腎功能不全或者肝血竇周圍的內皮細胞生成膽汁增加將導致血清中肝纖維化四項指標的清除率降低，導致檢測值不準確。此外，肝臟中纖維組織降解減少、合成增多而引起肝臟纖維化產生，而血清中肝纖維化四項指標均反映纖維合成情況，現仍無特異的反映肝臟纖維化降解情況的血清學項目，因此限制了血清中肝纖維化四項指標在判斷肝纖維化程度中的使用[16]。已有多項研究結果提示FS值和肝臟纖維化程度存在一定相關性，是用于評估肝臟纖維化情況的有效方法。另外FS值可重復檢測性強，結果可用于動態觀察，在抗病毒治療時，尤其是抗肝纖維化治療的效果評估中有重要作用[17]。但其檢測值同樣被多種情況影響，包括血清膽紅素、轉氨酶、血生化指標、體重指數、肋間隙以及其他會引起肝纖維化的疾病、肝臟血管分布情況、肝結節大小及部位、是否存在腹水、肝細胞炎癥情況或者肝臟纖維化是否活動等[18]。因此在被上述情況影響時血清中肝纖維化四項指標可用于協助診斷肝臟纖維化情況。FS值與血清中肝纖維化四項指標的聯合應用可提高肝纖維化診斷的準確性。

Fibroscan檢測是目前常用的一種實用、快捷、無創的診斷肝纖維化程度的方法。FS值和HA、LN、PCⅢ、C-Ⅳ指標的聯合應用在判斷肝纖維化程度以及早期肝硬化等方面具有良好的臨床應用價值。FS值和血清中肝纖維化四項指標聯合應用可以更加準確地評估肝纖維化及肝硬化程度。

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（收稿日期：2019-11-06）