全國名中醫丁書文益氣活血解毒法治療心房顫動的處方用藥規律挖掘＊

郇家銘，王 寧，李運倫，焦華琛，周雪忠，王怡斐＊＊

（1. 山東中醫藥大學中醫學院 濟南 250014；2. 北京交通大學計算機與信息技術學院醫學智能研究所 北京100044；3. 山東中醫藥大學第一臨床醫學院 濟南 250014；4. 山東中醫藥大學附屬醫院 濟南 250014）

丁書文教授系首批全國名中醫，第三、四批全國名老中醫藥專家學術經驗繼承工作導師，山東省名中醫藥專家，享受國務院政府特殊津貼。丁教授在臨床上以益氣活血解毒為治療心系疾病的大法，認為調補正氣為治療之本，活血化瘀是治療常規，清熱解毒是抑制病情、既病防變的重要治法[1]。丁教授率先提出心系疾病的熱毒學說，在心系疾病的治療中創新性地加入清熱解毒藥，對清熱解毒藥的配伍具有獨特見解。其中運用該法治療心房顫動的效果尤其顯著，經丁教授門診統計，利用益氣活血解毒法治療原發性心房顫動患者中49%的患者房顫轉復并長期穩定（1 年以上）。

為探求丁教授運用益氣活血解毒法治療心房顫動的處方用藥規律，我們采集了丁教授門診處方數據進行數據挖掘研究。

1 材料與方法

1.1 資料來源與篩選

數據來源于山東中醫藥大學附屬醫院HIS系統中丁書文教授自2011 年7 月11 日至2018 年7 月18 日門診治療心房顫動372個處方,形成分析數據集。

1.2 研究方法及步驟

1.2.1 數據整理與規范

將數據集導入中醫臨床數據倉庫[2]，利用中醫臨床數據預處理系統（Extract Transform Load，ETL）對照《中國藥典》進行中藥規范化處理。

1.2.2 基本數據統計

利用R（3.6.1）進行數據的基本統計，包括患者信息、處方和中藥信息等。

1.2.3 核心處方分析

以藥物為節點，兩種藥物在不同處方中的出現頻數為權重，建立中藥網絡，然后采用分層網絡抽取方法[3]，實現多層核心藥物配伍的分析，該法在Liquorice[4]中已實現。

1.2.4 基于處方的藥物組成相似性構建處方網絡

本研究基于處方相似性建立加權節點網絡，并采用快速模塊性優化算法（BGLL 算法）對處方網絡進行劃分。丁教授的用藥規律符合無標度網絡，社團結構為復雜網絡的重要特征之一，運用社團劃分算法可從全局展現丁教授的用藥規律。

丁教授往往隨證組方加減，處方網絡中的節點既有共性，又有個性；為了進一步挖掘丁教授經驗中的局部特征，充分利用處方間的特征信息，我們采用Jaccard 系數[5]對處方網絡進行加權，Jaccard 系數可以衡量A、B 處方間的相似性與多樣性，又能避免社團劃分時過度重疊。BGLL 社團檢測算法結果準確，具有合適的時間復雜度[6]，廣泛使用的復雜網絡軟件Gephi[7]實現了該算法，BGLL 在加權處方網絡分析方面有較高的應用價值。

同時為尋找不同社團間的高靈敏度中藥，我們把特定社團作為暴露組，其余社團作為非暴露組，該社團中使用的單味中藥作為結局，計算每味中藥在各個社團的相對危險度（RR），保留RR ＞1，且具有統計學意義（P ＜0.05）的中藥進行研究。

1.2.5 清熱解毒藥配伍的數據挖掘

我們通過使用點式互信息和關聯規則兩種較為常用的數據挖掘方法對丁教授益氣活血解毒處方中的清熱解毒藥進行配伍分析。點式互信息（PMI）用于衡量兩味中藥間的相關性，以實現中藥間的相關關系的權重排序；關聯規則用于發現元組之間的條件依賴關系，采用經典的Apriori[8]算法計算支持度（Support）、置信度（Confidence）與提升度（Lift），進行評選篩選。

2 結果

2.1 基本情況統計

數據庫共包含374 名患者信息，處方372 首，共包含147 味中藥，總共使用6420 次，平均每首處方包含17±3味藥，以下為出現頻率較高的中藥（表1）。

根據中藥使用頻數分布、中藥網絡度分布（圖1、圖2），丁教授中藥的使用規律符合無標度網絡中節點的冪分布特征，表明丁教授對于房顫的治療有獨特的治則，并根據患者個體差異隨證加減。

表1 中藥使用頻次

圖1 中藥使用頻次

圖2 中藥配伍的關聯藥物頻次（節點度，取對數）

2.2 益氣活血解毒法治療房顫核心處方

將372首處方導入Liquorice軟件，利用分層網絡，設置Layer num=3、Degree confident=1.8，獲得丁教授益氣活血解毒法治療房顫的核心處方：黃芪、生地黃、黃連、麥冬、丹參、甘草、燙水蛭、炒酸棗仁、川芎、制五味子、炒葶藶子、葛根（圖3）。

2.3 益氣活血解毒法治療房顫的類方分析

2.3.1 建立益氣活血解毒處方網絡

將372首方劑作為計算對象，以藥物組成為特征，計算不同處方對之間的Jaccard系數，Jaccard系數越接近1，表示此對方劑之間的相似度越高，等于1 表示兩處方完全相同；反之，越接近0則相似度越低。經計算后，372 首方劑之間的藥物組成相似性統計數據見（圖4），保留Jaccard 系數大于0.5的處方作為節點，兩處方間的Jaccard 系數值作為邊的權重值，最終形成包含359個節點與6065條邊的處方相似性網絡。

圖3 益氣活血解毒法治療房顫核心處方

圖4 處方間相似值分布

2.3.2 處方網絡的社團劃分

利用Gephi軟件的BGLL算法，進行處方網絡的社團劃分，以獲得主要的臨床類方。設置參數解析度（Resolution）為1.1，共得到15 個社團（圖5），模塊度（modularity）為0.3，表明社團劃分效果較為理想。劃分結果的處方網絡可視化如下（圖6），由圖5、圖6 可見，0、6、4號社團包含的處方數量最多，分別為110、77和70首處方，合計占69%處方。

2.3.3 主要社團的核心中藥

基于以上社團分析結果，采用Liquorice 軟件，建立各類方中藥配伍網絡，進行各類處方的核心藥物配伍分析。采用分層網絡分析方法，設置參數層數為3（即抽取3 層主要藥物配伍關系），度系數為1.8，獲得各類處方的核心中藥配伍（表2、圖7）。

2.3.4 主要社團的特色用藥

圖5 社團劃分結果

計算各社團內中藥的RR 值，保留RR 值最大且卡方P值較低的3味中藥，作為該社團的特色中藥（表3）。

2.3.5 主要社團類方

將各個社團的核心中藥與其特色藥物合并，共獲得15組類方，其中3個主要類方如下（表4）。

2.4 清熱解毒藥的配伍特點

計算全部藥物之間的PMI、支持度、置信度、提升度，保留PMI、支持度及頻數均較高的藥物組合，篩選出相關性較強的清熱解毒藥物配伍，為同時體現兩藥應用的確定性，再次挑選兩藥之間置信度均較高且提升度大于1的配伍，最終得到主要清熱解毒藥的配伍：蒲公英-海螵蛸；大黃-檳榔；連翹-半枝蓮；牡丹皮-梔子；大黃-玄參；青蒿-苦參；冰片-三七粉；冰片-醋延胡索；冰片-燙水蛭；黃芩-梔子；鉤藤-炒蒺藜；黃柏-黃芩（表5、表6）。

3 討論

丁教授認為，氣虛為心系疾病發生、發展的根本，瘀血阻滯心脈為基本病機，熱毒是心系疾病錯綜復雜、纏綿難愈的病理關鍵環節。過食膏粱厚味，七情妄動，五志不安，全球變暖，陽熱襲擾，均使火熱積聚，熱瘀膠結[9]。房顫患者多已年老體虛，氣虛絡瘀，熱瘀壅滯，心神受擾，久病纏綿，耗傷元氣，心失所養；因此在治療房顫時，運用益氣活血法治療的同時加入清熱解毒藥，益氣則心脈得養，活血解毒則心脈得安，房顫可止。

圖6 處方網絡

表2 主要社團核心中藥

圖7 各社團核心中藥

表3 主要社團特色藥物

表4 主要社團類方

表5 點式互信息

3.1 益氣活血解毒法治療房顫的核心處方

從我們的研究中可以得出，丁教授用益氣活血解毒法治療房顫的核心處方是：黃芪、生地黃、黃連、麥冬、丹參、甘草、燙水蛭、炒酸棗仁、川芎、制五味子、炒葶藶子、葛根。

其中君藥為黃芪、生地黃、黃連。補氣藥中丁教授獨崇黃芪，黃芪為“補氣諸藥之最”，在熱毒房顫中，能助正氣，抑熱毒；生地黃和黃連是丁教授治療房顫最主要的兩味清熱解毒藥，生地黃味善清營血之熱；黃連有清熱燥濕、瀉火解毒之功，可瀉心火而止心煩；兩者合用不燥不膩，瀉火不傷陰，滋陰不留邪。近期研究表明，黃芪、黃連可延長心肌細胞有效不應期，同時黃芪、生地黃、黃連對心肌缺血、缺血/再灌注損傷有明顯的保護作用，能減少心肌細胞凋亡和心肌壞死[10-13]，核心方中以黃芪、生地黃、黃連為君藥，對造成房顫的心肌電重構和結構重構均有直接治療作用。

表6 關聯規則

麥冬、丹參、川芎、燙水蛭為臣藥。麥冬補心氣，滋心陰，可降低右房心肌細胞的自律性和興奮性，延長左房心肌細胞不應期，改善心肌微循環[14,15]；丹參與川芎配伍活血行氣，且有研究顯示丹參、川芎均能抑制心肌細胞凋亡和心肌細胞線粒體功能[15-17]；燙水蛭破血逐瘀通經，加強活血力度，可降低纖維細胞增殖率，對抗細胞纖維化[19]。此四味藥作為臣藥，既可加強君藥對于房顫的直接治療作用，又可緩解加重房顫的細胞纖維化。

佐藥為炒酸棗仁、制五味子、炒葶藶子、葛根。炒酸棗仁養心安神定悸，有很好的抗心律失常作用；制五味子斂氣、斂陰、補心氣，制五味子與黃芪、麥冬同時應用取生脈散之意，是丁教授治療心系疾病常用組合；此兩中藥可通過多種途徑調節鈣通道，縮短心肌細胞動作電位時程和幅度[19,20]，均可加強對房顫的治療效果。炒葶藶子強心利水，炒葶藶子通過抑制RAAS 系統和交感神經系統活性，可減輕左房壓力，抑制心室重構[22]；丁教授喜用野葛根，含有較多葛根素，可提高冠脈血流量，改善心肌物質和能量代謝[23]；更適用于房顫的治療。甘草為使，即能清熱解毒，又能補脾益氣，調和諸藥。

故丁教授治療房顫的核心處方有益氣清熱、滋陰活血之功，可抗心律失常，改善心功能。

3.2 益氣活血解毒法治療房顫的主要類方

處方網絡中位于核心的處方連接最為緊密，且數量遠多于外圍處方，表明丁教授對于房顫的益氣活血解毒治法已形成了常用方劑，并針對患者的個體差異，對常用處方進行加減，做到因人施治。丁教授將益氣活血解毒的治則治法總結為調與補、清與解、排與泄[24]，而本次研究最終保留了3 個典型社團，其3 種類方與丁教授三大治法一一對應。

3.2.1 調與補

社團0類方：丹參、黃連、黃芪、麥冬、生地黃、制五味子、燙水蛭、甘草、青蒿、苦參、延胡索。本組類方以“調與補”為治法，“調”是指祛瘀化痰，清瀉熱毒，“補”是指滋生元氣、補益氣陰，為總核心處方去除略燥、略溫及收澀下氣的藥物，以調理中焦，助滋養陰津；加入青蒿、苦參加強清熱解毒之功，抗心律失常作用更甚，延胡索加強行氣祛瘀之力。《脾胃論》言：“火與元氣不兩立，一勝則一負”，以“調與補”為治法，祛瘀清熱的同時，以黃芪、麥冬、五味子補氣滋陰，既削弱熱毒，又補充耗傷的元氣，補瀉兼施，以達陰平陽秘。

3.2.2 清與解

社團6 類方：炒酸棗仁、炒葶藶子、丹參、黃柏、黃芪、生地黃、黃連、甘草、黃芩、牡蠣?！扒迮c解”為本組類方的治法，清解人體在內的熱毒，為取當歸六黃湯之意，瀉火滋陰、清熱解毒?；馃嶂白钜兹胄?，熱毒傷及心絡，耗傷元陰，擾動心神，同時熱毒傷陰后往往會出現陰虛火旺，刪去滋膩、燥熱藥物以固護脾胃，防止進一步耗陰傷氣；方中黃芪可“固未定之陰，完已虛之表”，酸棗仁酸斂固澀，又加入牡蠣增強收澀效果；黃連清瀉心火，加入黃柏、黃芩苦寒以堅陰，熱清而內火不擾，熱毒清解，而心神安寧。

3.2.3 排與泄

社團4類方：丹參、黃芪、麥冬、生地黃、澤瀉、制五味子、燙水蛭、炒葶藶子、茯苓、車前草。治法為“排與泄”，給毒邪出路，通過利尿通便排解在下、在內的熱毒。此類方中既有黃芪、麥冬、生地、丹參，可清熱解毒，益氣滋陰，活血祛瘀，又加入茯苓、澤瀉、車前草淡滲利濕、利水消腫，使熱毒隨小便而出，且增加小便量有助于降低血容量，降低心臟前后負荷，減輕左房壓力，與方中丹參、黃芪、生地共同作用，緩解心肌纖維化進程。

3.3 清熱解毒藥配伍特點

苦參與青蒿是丁教授創新的清熱解毒藥對，苦參清熱燥濕，殺蟲利尿，《名醫別錄》謂其“安五臟，定志益精”，《神農本草經百種錄》言其“專治心經之火”，苦參味苦能堅陰，可消痰降火、寧心安神；青蒿清熱解暑，除蒸截虐，此藥輕清透發，無寒涼蟄伏、苦寒傷陽之弊。兩者配伍除熱毒，并且青蒿可抑制β2腎上腺素能受體蛋白及其mRNA 表達[25]，苦參堿對于心肌細胞具有負性頻率、延長有效不應期的作用，有良好的抗心律失常作用[26]。

冰片辛香走竄，可引藥直達病所，增強藥效，《本草衍義》認為冰片“獨行則勢弱，佐使則有功”，丁教授創新性的將其入煎劑沖服，與醋延胡索配伍增強行氣止痛之功，與三七粉合用瘀血得除，與燙水蛭配伍破血通絡之力更甚。以冰片清熱開竅，助延胡索、三七粉、水蛭直達心脈，活心血，通心竅，熱退瘀祛，心營得充而悸動自安。

梔子主清三焦氣分熱毒，清心火、除心煩；丹皮為血中氣藥，清血熱，散血瘀，如《本草經疏》所言：“牡丹皮、味苦而微辛，氣寒而無毒，辛以散結聚，苦寒除血熱，入血分，涼血熱之要藥也。”兩者配伍氣血同治，涼而不凝，活而不妄。梔子、丹皮共用，降泄同施，氣血兩清，郁熱得清，心神安定，氣血順暢。

連翹外可疏散風熱，內可清熱解毒，苦寒清降之性較強，尤善清瀉心火；半枝蓮清熱解毒，化瘀利尿?；馂闊嶂畼O，毒為火之聚，毒邪內蘊，痰火更盛，神氣不守，而發心悸。以連翹、半枝蓮配伍既能清熱解毒，同時散結化瘀，消下并舉，痰熱共除，則心神內守。

另外，通過數據挖掘發現了丁教授臨床治療兼癥的清熱解毒藥配伍，蒲公英配海螵蛸清解胃熱、制酸止痛，可用于燒心嘈雜、吞酸口苦等癥；大黃與檳榔配伍辛散苦泄、消積導滯，可用于食積氣滯、腹脹便秘等癥；大黃配玄參清熱涼血、瀉火解毒，可用于肝經熱盛、目赤腫痛等癥；鉤藤配炒蒺藜平抑肝陽、疏肝解郁，可用于肝陽上亢、頭暈目眩等癥。

4 結論

本研究利用復雜網絡對丁教授處方進行核心處方挖掘；根據處方間的相似性構建處方網絡，采用BGLL 算法進行模塊分析，并利用分層網絡、相對危險度等方法對各模塊中藥網絡進行分層劃分；以Apriori、點式互信息探索處方藥物間的關聯性。分析了丁教授益氣活血解毒法核心處方、類方，以及清熱解毒藥配伍特點。本研究表明，通過數據挖掘分析，能夠高度的概括丁教授益氣活血解毒法治療心房顫動的經驗，具有較高的可信性，其分析結果對臨床實踐具有一定指導意義。