補(bǔ)中益氣五苓湯治療慢性心力衰竭隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究Meta分析＊

關(guān)慶亞，許二平＊＊，汪 瑤，樊 訊，何俊明

（1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 鄭州 450046；2. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院 武漢 430065；3. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 咸陽(yáng) 712083）

心力衰竭是因心臟結(jié)構(gòu)、充盈泵血功能異常和射血功能受損，導(dǎo)致肺部或全身血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重并伴有呼吸困難、疲勞、水腫等常見(jiàn)癥狀體征，沒(méi)有診斷測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的臨床復(fù)雜心系疾病[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，2/3 的急性事件都有慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）病史[2]，因此如何通過(guò)治療延緩CHF 的進(jìn)展，對(duì)于預(yù)防并減少急性事件的發(fā)生具有重大意義。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)沒(méi)有“慢性心力衰竭”之說(shuō)，通過(guò)臨床特征可歸入“胸痹”“心痛”“短氣”等范疇。有研究[3]認(rèn)為CHF 是以血瘀為病理基礎(chǔ)，氣虛、水停為主要特征的正虛標(biāo)實(shí)病證。研究表明CHF 患病率與年齡成正相關(guān)，特別是75歲以上患者數(shù)量明顯增長(zhǎng)[4]。難以逆轉(zhuǎn)病理基礎(chǔ)時(shí)應(yīng)當(dāng)提高生命質(zhì)量、緩解癥狀為要，因此治則應(yīng)益氣扶正、行水通陽(yáng)。

補(bǔ)中益氣湯出自金·李杲《內(nèi)外傷辨惑論·卷中》，功用為補(bǔ)中益氣、升陽(yáng)舉陷。五苓散出自漢·張仲景《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治中》，功效為益氣健脾，通陽(yáng)行水。合方運(yùn)用增強(qiáng)健脾益氣、通陽(yáng)行水、扶正祛邪的臨床療效，從而緩解CHF 呼吸困難、疲勞、水腫等臨床癥狀。本研究通過(guò)系統(tǒng)分析已發(fā)表的補(bǔ)中益氣五苓湯（BWD）治療CHF 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究有效性和安全性，為該方治療CHF 提供循證依據(jù)，同時(shí)希望能夠?yàn)榕R床抗心衰綜合治療提供一定參考價(jià)值。

表1 各數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索語(yǔ)言表達(dá)式

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、PubMed、Embase、Cochrane。檢索時(shí)間自建庫(kù)至2019年12月，不限文獻(xiàn)類(lèi)型和語(yǔ)種，發(fā)表的BWD 治療慢性心力衰竭臨床試驗(yàn)研究。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)制定相應(yīng)的檢索語(yǔ)言，采用專(zhuān)業(yè)檢索。檢索語(yǔ)言表達(dá)式（表1）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文章類(lèi)型

①文獻(xiàn)類(lèi)型為隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究。②疾病類(lèi)型：符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考《2018NICE英國(guó)成人慢性心力衰竭診斷與管理指南（NG.106）》[1],左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%、1928 年紐約心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭（NYHA）分級(jí)II- IV 級(jí)。③干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)西藥，單個(gè)或聯(lián)合應(yīng)用，符合慢性心力衰竭及其并發(fā)癥臨床治療用藥原則和特點(diǎn)。治療組（觀察組）在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用BWD，BWD 與常規(guī)西藥單個(gè)或聯(lián)合應(yīng)用，符合慢性心力衰竭及其并發(fā)癥臨床治療用藥原則和特點(diǎn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②數(shù)據(jù)報(bào)道有誤或不準(zhǔn)確，全文無(wú)法獲取。③排除回顧性研究、實(shí)驗(yàn)研究、藥理研究、醫(yī)案評(píng)述及綜述性文獻(xiàn)，排除高血壓性心臟病、甲亢性心臟病等引起的繼發(fā)性心臟病。④會(huì)議論文。

1.4 篩選文獻(xiàn)

上述條件得到的文獻(xiàn)題錄數(shù)據(jù)導(dǎo)入NoteExpress3.2.0，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要，刪除與主題不符文獻(xiàn)后下載篩得的文獻(xiàn)全文，嚴(yán)格遵循納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行后續(xù)篩選工作。

1.5 資料提取

兩名評(píng)價(jià)員A、B 分別獨(dú)立按照要求采擷符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料，如出現(xiàn)意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，由研究員C參與討論并達(dá)成共識(shí)。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

Cochrane 評(píng)估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)具體如下：①隨機(jī)序列的生成；②分配隱藏；③研究者盲法；④結(jié)果評(píng)估盲法；⑤數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性；⑥研究結(jié)果選擇性報(bào)告；⑦意向性分析；⑧基線(xiàn)水平可比性；⑨失訪(fǎng)或退出病例報(bào)告。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用Review Manager 5.3 Meta 分析軟件，對(duì)3 篇以上（含3篇）有相同結(jié)局指標(biāo)的臨床試驗(yàn)研究文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為合并效應(yīng)量；計(jì)量資料連續(xù)性變量采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（MD）或加權(quán)（SMD）為合并效應(yīng)量，并給出95%可信區(qū)間（CI）。同時(shí)，對(duì)各項(xiàng)目研究結(jié)果，各合并效應(yīng)量通過(guò)卡方（Χ2）檢驗(yàn)其異質(zhì)性，分析結(jié)果采用相應(yīng)的模型分析：研究結(jié)果間（P ＞0.1，I2＜50）表明各研究項(xiàng)目間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型分析；研究結(jié)果間（P ≤0.10，I2≥50%）表明具有顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法分析異質(zhì)性來(lái)源，則僅采用描述性分析；若同一對(duì)照類(lèi)型納入研究大于5項(xiàng)（含5項(xiàng)），用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及結(jié)果

嚴(yán)格遵循納入標(biāo)準(zhǔn)，輸入檢索語(yǔ)言表達(dá)式，初篩文獻(xiàn)共41 篇，含CNKI 文獻(xiàn)8 篇，Sinomed 文獻(xiàn)9 篇，萬(wàn)方文獻(xiàn)15 篇，維普文獻(xiàn)9 篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù)未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)23 篇，獲得文獻(xiàn)18 篇。對(duì)文獻(xiàn)題目、摘要根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)要求篩除9篇，閱讀剩余文獻(xiàn)全文剔除2 篇，最終納入7 項(xiàng)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。文獻(xiàn)篩選過(guò)程如圖1。

表2 研究文獻(xiàn)基本特征

2.2 文獻(xiàn)基本特征

納入Meta 分析的7 項(xiàng)臨床研究中，受試者總計(jì)686例。對(duì)照組為CHF常規(guī)西藥治療（利尿劑、血管緊張素受體拮抗劑、β 受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)、洋地黃類(lèi)等），試驗(yàn)組（觀察組）均為補(bǔ)中益氣五苓湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療。受試者實(shí)驗(yàn)組/對(duì)照組為343/343，男/女（M/F）比為369/317，樣本量范圍為68-172 例，干預(yù)時(shí)間為2-12周。研究文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表2。

2.3 研究文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

如表2 所示，7 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中4 項(xiàng)[5,8,9,11]報(bào)道隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)提及隨機(jī)方法，2項(xiàng)未提及分組方式，各項(xiàng)研究未報(bào)道使用盲法、未提及分配隱藏方法，均屬完整結(jié)局報(bào)告，未出現(xiàn)選擇性報(bào)告偏倚。各項(xiàng)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估如圖2-3。

2.4 Meta分析

CHF 綜合療效對(duì)比7 項(xiàng)臨床試驗(yàn)[5-11]報(bào)道CHF 綜合療效改善情況，主要參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[12]：與對(duì)照組相比，分析結(jié)果顯示BWD觀察組CHF 改善情況（OR = 4.04，95%CI 為[2.53，6.47]；P ＜0.00001），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著性差異。

LVEF 對(duì)比3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)[5,8,11]報(bào)道了超聲心動(dòng)圖左心室射血分?jǐn)?shù)LVEF 情況，主要參考《2018NICE 英國(guó)成人慢性心力衰竭診斷與管理指南（NG.106）》[1]：與對(duì)照組相比，分析結(jié)果顯示BWD 觀察組LVEF 改善情況（OR=4.90，95%CI為[3.79,6.00]；P ＜0.00001），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著性差異。

圖2 目標(biāo)文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1

圖3 目標(biāo)文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2

6MWT 對(duì)比3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)[5,10,11]報(bào)道了6 分鐘步行實(shí)驗(yàn)（6MWT）[13]療效情況：與對(duì)照組相比，分析結(jié)果顯示BWD 觀察組6MWT 改善情況（MD = 68.81，95%CI為[51.07，86.55]；P ＜0.00001），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著性差異。

血漿NT-proBNP 對(duì)比4 項(xiàng)臨床試驗(yàn)[5,6,10,11]報(bào)道了血漿NT-proBNP 情況：與對(duì)照組相比，分析結(jié)果顯示BWD 觀察組血漿NT-proBNP 改善情況（SMD=-4.15，95%CI 為[-6.54,-1.75]；P = 0.0007），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著性差異。

中醫(yī)證候積分對(duì)比3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)[5,6,11]報(bào)道了中醫(yī)證候療效情況，主要參考《中藥新藥治療胸痹臨床研究指導(dǎo)原則（標(biāo)準(zhǔn)）》[14]：與對(duì)照組相比，分析結(jié)果顯示BWD 觀察組了中醫(yī)證候積分情況（MD = 3.09，95%CI為[0.77，5.40]；P ＜0.009），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著性差異。

2.5 不良反應(yīng)報(bào)道

藥物安全性和不良反應(yīng)報(bào)道如表2 所示，1 項(xiàng)文獻(xiàn)[5]報(bào)道了未出現(xiàn)不良反應(yīng)；1 項(xiàng)文獻(xiàn)[11]報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng)，（試驗(yàn)組/對(duì)照組）出現(xiàn)（嘔吐/腹痛）各1 例，通過(guò)分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；5 項(xiàng)文獻(xiàn)[6-10]未報(bào)道不良反應(yīng)。由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量有限，本研究未能從循證醫(yī)學(xué)角度評(píng)價(jià)BWD安全性，需要更規(guī)范的RCT支持論點(diǎn)。

2.6 敏感性分析

通過(guò)改變效應(yīng)量，結(jié)局指標(biāo)結(jié)果無(wú)明顯差異，表明統(tǒng)計(jì)分析穩(wěn)定，分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型、固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。敏感性分析顯示合并效應(yīng)量波動(dòng)小，根據(jù)各項(xiàng)臨床研究現(xiàn)有報(bào)道資料分析異質(zhì)性來(lái)源，可能與治療周期長(zhǎng)短不同相關(guān)。

2.7 發(fā)表偏倚

納入7項(xiàng)研究，橫縱坐標(biāo)分別為OR值、OR值對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE（log[OR]），分析各項(xiàng)臨床研究的CHF 綜合療效的發(fā)表偏倚，根據(jù)對(duì)稱(chēng)軸左右大致呈堆成分布，表明發(fā)表偏倚存在的可能性小，不排除發(fā)表偏倚存在未發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果的可能（圖9）。

圖4 BWD觀察組與常規(guī)西藥治療對(duì)照組的CHF綜合療效森林圖

圖5 BWD觀察組與常規(guī)西藥治療對(duì)照組的LVEF分?jǐn)?shù)森林圖

圖6 BWD觀察組與常規(guī)西藥治療對(duì)照組的6MWT森林圖

圖7 BWD觀察組與常規(guī)西藥治療對(duì)照組NT-proBNP森林圖

圖8 BWD觀察組與常規(guī)西藥治療對(duì)照組中醫(yī)證候積分森林圖

3 討論

3.1 安全性分析

圖9 CHF綜合療效漏斗圖

從整體來(lái)看，7 項(xiàng)文獻(xiàn)未能都對(duì)安全性指標(biāo)進(jìn)行報(bào)道。僅1項(xiàng)RCT明確報(bào)道兩組受試者都出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括嘔吐和腹痛。分析7項(xiàng)用藥，對(duì)照組用藥硝酸酯類(lèi)、螺內(nèi)酯類(lèi)、抗凝類(lèi)、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑藥物等，有報(bào)道稱(chēng)硝酸酯類(lèi)可引起消化道反應(yīng)[15]。但由于納入研究的受試者常規(guī)用藥種類(lèi)繁多，類(lèi)似的相關(guān)性研究未經(jīng)報(bào)道，基于循證角度無(wú)法客觀評(píng)價(jià)。同時(shí)，由于受試者總體基數(shù)遠(yuǎn)大于不良反應(yīng)數(shù)目（樣本量為84-94例），不排除個(gè)體差異的風(fēng)險(xiǎn)偏倚。相對(duì)而言，觀察組加服BWD，各項(xiàng)研究在用量和用法相對(duì)一致，但療程最長(zhǎng)研究為12周，從中醫(yī)角度，《素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》“五日謂之候，三候謂之氣”，現(xiàn)代研究也認(rèn)為人體細(xì)胞具有不同的代謝周期，疾病是動(dòng)態(tài)演變的過(guò)程，長(zhǎng)期服用固定藥方容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，尚未有此類(lèi)研究報(bào)道。因此，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能對(duì)BWD 的臨床安全性進(jìn)行評(píng)估。

3.2 有效性分析

納入分析的7項(xiàng)RCT研究均是在常規(guī)西藥基礎(chǔ)治療上加入中藥BWD 干預(yù)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)通過(guò)定量分析認(rèn)為總體實(shí)驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，主要體現(xiàn)在CHF 綜合療效、超聲心動(dòng)圖LVEF 分?jǐn)?shù)、6MWT 步行實(shí)驗(yàn)、血漿NT-proBNP 改善情況、中醫(yī)證候積分等，提示中西醫(yī)聯(lián)合用藥從癥狀表現(xiàn)和客觀體征上確實(shí)能夠更好的預(yù)防和減緩CHF 的病程進(jìn)展。但是由于本文Meta 分析納入文獻(xiàn)質(zhì)量受限，想要從循證醫(yī)學(xué)角度驗(yàn)證猜想，一方面需要更多大樣本、多中心、平行對(duì)照、隨機(jī)雙盲的RCT 研究；另一方面仍需通過(guò)多組學(xué)研究及信號(hào)通路干預(yù)作用，從分子生物學(xué)層面探討揭示BWD干預(yù)CHF的內(nèi)在機(jī)制。

3.3 研究不足

3.3.1 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不足

納入的BWD 治療CHF 的7 項(xiàng)RCT 研究均為中文期刊，尚未發(fā)現(xiàn)國(guó)外相關(guān)性研究。未提及盲法，即受試者和研究者盲法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)員盲法。沒(méi)有一項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道脫落病例和不良反應(yīng)終止研究病例。隨機(jī)方法分組中，4 項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字表法[5,8,9,11]，3 項(xiàng)未表明具體隨機(jī)方法，且均未提及隨機(jī)分配方案隱藏，沒(méi)有報(bào)道對(duì)照組用藥設(shè)置（模擬劑或安慰劑），可能影響B(tài)WD干預(yù)CHF 的綜合療效評(píng)價(jià)。BWD 干預(yù)CHF 臨床療效的判斷需要有相對(duì)長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)觀察，納入的RCT 研究沒(méi)有一項(xiàng)報(bào)道次/終點(diǎn)事件。從系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果來(lái)看，7項(xiàng)研究的超聲心動(dòng)圖LVEF 分?jǐn)?shù)、6MWT 步行實(shí)驗(yàn)、血漿NT-proBNP 改善情況、中醫(yī)證候積分等合并效應(yīng)量可能存在發(fā)表偏倚、小樣本引起的選擇性偏倚等作用。

3.3.2 文獻(xiàn)療效指標(biāo)缺乏一致性

7 項(xiàng)RCT 中，1 項(xiàng)[5]采用臨床癥狀（體征踝部水腫、頸靜脈怒；心臟超聲心臟肥大、左心室功能降低；張心電圖心律失常、心肌缺血）、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查評(píng)分表、Lee氏心衰積分情況、CysC 水平等指標(biāo)評(píng)價(jià)臨床療效；2 項(xiàng)[8,11]還采用左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）和左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）指標(biāo)評(píng)價(jià)臨床療效；1 項(xiàng)[9]采用臨床血?dú)夥治鲋笜?biāo)（HR、RR、SBP、PaO2/FIO2、PaO2）評(píng)價(jià)臨床療效。因此諸多結(jié)果不能完全放入Meta分析中，導(dǎo)致系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果可能存在較多異質(zhì)性，有些療效指標(biāo)無(wú)法統(tǒng)一，可能對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生影響。

3.4 臨床研究期望

中藥復(fù)方或成藥干預(yù)治療CHF 的臨床試驗(yàn)數(shù)量與日俱增，通過(guò)本文Meta 分析，為了進(jìn)一步提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，提出幾點(diǎn)期望：①臨床研究應(yīng)確保已獲得倫理審批和研究注冊(cè)；②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列產(chǎn)生和案底隱藏；③盲法設(shè)計(jì)要注意受試者、研究者、數(shù)據(jù)員層層設(shè)盲，實(shí)驗(yàn)藥與模擬劑同一裝配，保證盲法原則、安慰劑對(duì)照；④納入標(biāo)準(zhǔn)要明確是遵循國(guó)家規(guī)范或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；⑤臨床癥狀療效評(píng)價(jià)，應(yīng)引入生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，如NYHA 分級(jí)、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查評(píng)分表、Lee氏心衰積分情況、CysC 水平等，力求療效評(píng)定客觀化、定量化、標(biāo)準(zhǔn)化；⑥關(guān)注受試者不良事件的發(fā)生與記錄，臨床試驗(yàn)報(bào)告可參考CONSORT 標(biāo)準(zhǔn)[16]；⑦注意根據(jù)病情確定隨訪(fǎng)觀察期，關(guān)注CHF 次/終點(diǎn)事件發(fā)生和結(jié)局指標(biāo)的記錄與報(bào)道。通過(guò)以上幾點(diǎn)希冀，或可提高臨床研究的質(zhì)量和 試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告的真實(shí)性。