益氣健脾法聯合西醫常規治療對穩定期慢性阻塞性肺疾病療效的系統評價＊

王益德，李 爭，李風森

（1. 新疆醫科大學中醫學院 烏魯木齊 830011；2. 新疆維吾爾自治區中醫醫院 烏魯木齊 830000）

在全球范圍內，慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）仍是處于第4 位的致死病因，由于各國在該病的預防、診療水平和重視程度上的差異，預計在10 年內會上升至第3 位[1]。其嚴重影響患者的生活質量，并造成沉重的社會經濟負擔[2,3]。現代醫學在COPD 急性發作期效果明顯，但在穩定期防止急性發作和改善患者臨床癥狀等方面缺乏良策。我國傳統中醫學在慢阻肺的防治方面經驗豐富、優勢明顯。臨床上COPD 患者在肺部癥狀表現以外，常伴有納少，食后脹滿，大便稀溏，少氣懶言，舌淡苔白，脈緩弱等脾失健運，肺氣虧虛等癥狀[4]。現有不少醫家對COPD 患者準確辨證論治的基礎上取得較為滿意療效，其中尤以益氣健脾法聯合西醫常規治療較為普遍。但是很多研究受納入樣本量大小不同、研究質量參差不齊和地域差異等因素的影響，研究結果差異較大，而且目前缺乏此類研究的系統評價分析。因此，非常有必要對現有研究進行薈萃分析，旨為臨床運用中醫益氣健脾法治療COPD提供循證依據。

1 材料與方法

1.1 材料方法

1.1.1 納入標準

①研究類型：國內外公開發表的關于益氣健脾法治療慢阻肺的臨床隨機對照研究；②研究對象：明確診斷的穩定期COPD 患者，不限制性別和年齡；③干預措施：觀察組為口服益氣健脾中藥復方（湯劑、顆粒劑、散劑等，劑型不限）或益氣健脾法聯合常規治療，對照組為西醫常規治療或常規治療聯合安慰劑；④研究結局指標：肺功能測試、6 分鐘步行試驗、中醫癥狀積分、圣喬治評分、臨床總有效率。

1.1.2 排除標準

①非臨床隨機對照研究，包括病例報告、病例對照研究等；②聯合其他非本次研究的干預措施；③部分文獻數據缺失或不完整。

1.2 文獻檢索策略

檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，計算機運用綜合檢索策略分別在WANFANG、CNKI、VIP、PubMed 等中英文數據庫進行檢索，設定檢索語言為中文和英文，檢索時間為數據庫建庫至2020 年2 月28日。英文檢索關鍵詞包括：Chronic Obstructive Pulmonary Disease、Chronic Obstructive Airway Disease、Chronic Airflow Obstructions、 Pulmonary Disease、 Chronic Obstructive 等；中文檢索關鍵詞包括：益氣健脾、益氣健脾法、補益脾肺、慢性氣道阻塞、慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、氣道阻塞、慢性、慢性阻塞肺疾病、COAD、COPD 等。中文數據庫以CNKI 為例，英文數據庫以PubMed 為例，均采用主題詞為主結合自由詞進行檢索（表1）。

1.3 文獻篩選和偏倚風險評價

數據的檢索、提取、納入及評價均有2名研究員獨立完成，出現差異協商處理。文獻的質量評價采用國際認可度較高的Jadad 量表進行：隨機序列的產生根據是否采用交替分配、描述隨機方法和使用隨機數字表法或計算機產生隨機數字分別給予0-2 分；其他如是否使用盲法、隨機化隱藏、退出與撤出等方面按質量高低分別給予0-2 分。最后計算總分，設定≤3 分為低質量文獻，＞3分為高質量研究。

1.4 統計學分析

數據錄入Stata 12.0 軟件和RevMan5.3 軟件進行分析。I2≤50%且Q 檢驗P ＞0.1 為低異質性，反之為高異質性，其中低異質性采用固定效應模型，高異質性采用隨機效應模型，當納入研究出現較大異質性時采用亞組分析和敏感性分析尋找異質性的可能來源。計數資料采用相對危險度（RR）和95%可信區間（95%CI）表示，計量資料采用均數差（MD）和95%可信區間（95%CI）表示。Begg's 秩相關檢驗和Egger 回歸分析檢測發表偏倚。P ＜0.05具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

經過運用綜合檢索策略和嚴格的納入排除標準，最終本次研究共納入13 項[5-17]文獻。包括1216 例患者，益氣健脾組609例，對照組607例（圖1）。

2.2 文獻基本特征

本次納入的13 項[5-17]研究均為RCTs，試驗組的干預治療為益氣健脾法或益氣健脾法聯合西醫常規治療，對照組的干預措施為西醫常規治療或常規治療聯合安慰劑。效應指標包括肺功能FEV15 項[5,7-9,11]、FEV1%6 項[5-7,9,15,17]、FVC2 項[5,8]、FEV1/FVC6 項[5-8,15,17]，中醫 癥 狀 積 分3 項[5,10,16]，BMI4 項[5-6,11,13]，圣 喬 治 評 分2項[9,16]，臨床有效率5項[8,12,16,17]，6MWT4項[5,6,11,13]（表2）。

2.3 文獻偏倚風險評估結果

對納入的13 項[5-17]研究以Cochrane 手冊針對臨床隨機對照研究的工具進行風險評估和質量評價。其中所有研究的基線均相似，3 項[5,10,14]研究提及退出或失訪；9 項[7-9,11,12,14-17]研究提及使用隨機方法；3 項研究使用盲法[5,10,14]。文獻質量基本可靠（表3、圖2）。

表1 以CNKI與PubMed為例的檢索策略

圖1 文獻檢索流程

2.4 薈萃分析結果

2.4.1 肺功能FEV1

共納入5項[5,7-9,11]研究比較益氣健脾組與對照組治療COPD患者肺功能FEV1變化，結果顯示各研究之間存在高異質性，故選用隨機效應模型進行合并分析[MD=0.15，95%CI（0.03,0.27），P=0.01]，差異具有統計學意義。可見對于肺通氣功能指標FEV1，慢性阻塞性肺疾病患者進行益氣健脾法或益氣健脾法聯合常規治療優于單純西醫治療或聯合安慰劑治療（圖3）

2.4.2 肺功能FEV1%

共納入6 項[5,7,9,15,17]研究比較益氣健脾組與對照組治療COPD 患者肺功能FEV1%變化，結果顯示各研究之間存在高異質性，故選用隨機效應模型進行合并分析[MD = 6.21，95%CI（2.50, 9.93），P = 0.001]，差異具有統計學意義。可見對于肺通氣功能指標FEV1%，慢性阻塞性肺疾病患者進行益氣健脾法或益氣健脾法聯合常規治療優于單純西醫治療或聯合安慰劑治療（圖4）

2.4.3 肺功能FVC

共納入2 項[5,8]研究比較益氣健脾組與對照組治療COPD 患者肺功能FVC 變化，結果顯示各研究之間存在高異質性，故選用隨機效應模型進行合并分析[MD = 0.19，95%CI（-0.10, 0.47），P = 0.19]，差異無統計學意義。可見對于肺通氣功能指標FVC，慢性阻塞性肺疾病患者進行益氣健脾法或益氣健脾法聯合常規治療并未優于單純西醫治療或聯合安慰劑治療（圖5）。

表2 納入文獻的一般特征

表3 納入文獻的質量評價

圖2 納入文獻偏倚風險評估

2.4.4 肺功能FEV1/FVC

共納入6 項[5-8,15,17]研究比較益氣健脾組與對照組治療COPD 患者肺功能FEV1/FVC 變化，結果顯示各研究之間存在高異質性，進行合并分析[MD = 6.31，95%CI（2.03, 10.59），P = 0.004]，差異具有統計學意義。可見對于肺通氣功能指標FEV1/FVC，慢性阻塞性肺疾病患者進行益氣健脾法或益氣健脾法聯合常規治療優于單純西醫治療或聯合安慰劑治療（圖6）。

2.4.5 中醫癥狀積分

圖3 試驗組和對照組臨床肺功能FEV1比較

圖4 試驗組和對照組肺功能FEV1%比較

圖5 試驗組和對照組肺功能FVC比較

圖6 試驗組和對照組肺功能FEV1/FVC比較

共納入3 項[5,10,16]研究比較益氣健脾組與對照組治療COPD 患者中醫癥狀積分變化，結果顯示異質性較低，故選用固定效應模型進行合并分析[MD = -2.13，95%CI（-2.98, -1.28），P ＜0.001]，差異具有統計學意義。可見對于中醫癥狀積分，慢性阻塞性肺疾病患者進行益氣健脾法或益氣健脾法聯合常規治療低于單純西醫治療或聯合安慰劑治療（圖7）。

2.4.6 身體質量指數（Body Mass Index，BMI）

共納入4 項[5,6,11,13]研究比較益氣健脾組與對照組治療COPD 患者BMI 變化，結果顯示各研究之間存在高異質性，故選用隨機效應模型進行合并分析[MD =1.53，95%CI（-0.44, 3.50），P = 0.13]，差異無統計學意義。可見對于身體質量指數指標，慢性阻塞性肺疾病患者進行益氣健脾法或益氣健脾法聯合常規治療和單純西醫治療或聯合安慰劑治療兩組間無顯著性差異（圖8）。

2.4.7 圣喬治評分

共納入2 項[9,16]研究比較益氣健脾組與對照組治療COPD 患者圣喬治評分變化，結果顯示各研究之間存在低異質性，故選用固定效應模型進行合并分析[MD=-7.85，95%CI（-8.88,-6.82），P ＜0.001]，差異具有統計學意義。可見對于圣喬治評分，慢性阻塞性肺疾病患者進行益氣健脾法或益氣健脾法聯合常規治療低于單純西醫治療或聯合安慰劑治療（圖9）。

圖7 試驗組和對照組中醫癥狀積分比較

圖8 試驗組和對照組BMI比較

圖9 試驗組和對照組圣喬治評分比較

圖10 試驗組和對照組6MWT比較

2.4.8 6分鐘步行試驗（6-Minute Walk Test，6MWT）

共納入4 項[5-6,11,13]研究比較益氣健脾組與對照組治療COPD 患者6MWT 變化，結果顯示各研究之間存在高異質性，故選用隨機效應模型進行合并分析[MD = 1.53，95%CI（-0.44, 3.50），P = 0.13]，差異無統計學意義。可見對于6MWT，慢性阻塞性肺疾病患者進行益氣健脾法或益氣健脾法聯合常規治療相較于單純西醫治療或聯合安慰劑治療無明顯優勢（圖10）。

2.4.9 臨床有效率

共納入4 項[8,12,16-17]研究比較益氣健脾組與對照組治療COPD 患者臨床有效率變化。結果顯示各研究之間存在高異質性，故選用隨機效應模型進行合并分析[RR=0.17，95%CI（0.06,0.29），P=0.003]，差異具有統計學意義。可見對于臨床有效率指標，慢性阻塞性肺疾病患者進行益氣健脾法或益氣健脾法聯合常規治療優于單純西醫治療或聯合安慰劑治療（圖11）。

2.5 亞組分析

圖11 試驗組和對照組臨床總有效率比較

表4 基于FEV1/FVC的亞組分析

圖12 基于肺功能FEV1/FVC的敏感性分析

基于肺通氣功能FEV1/FVC 的亞組分析。我們以Jadad 量表評分高低（Jadad ≤3 為低質量，＞3 為高質量）、樣本量大小（樣本量分為≥70和＜70）、中醫不同干預措施（劑型分為湯劑和中成藥）、西醫干預差異（分為單純沙美特羅替卡松治療和聯合其他療法）進行亞組分析。結果顯示異質性高低無明顯變化，可見上述因素并非本研究較高異質性的可能來源。值得注意的是，我們根據中醫劑型不同進行亞組分析后發現，湯劑組MD（95%CI）為9.80（8.79，10.81），非湯劑組為4.33（3.09，5.57），可見湯劑臨床療效明顯優于其他劑型，差異具有統計學意義。此外，西醫干預措施中使用支氣管擴張劑、祛痰劑及吸氧、營養支持等綜合治療臨床療效明顯優于單純使用支氣管擴張劑（表4）。

2.6 敏感性分析

對納入的每項研究依次剔除后，與剔除前合并效應量比較變化不大，提示薈萃分析結果穩定性較好（圖12）。

圖13 基于肺功能FEV1/FVC的發表偏倚

2.7 發表偏倚

檢測發表偏倚采用Begg's 秩相關檢驗和Egger 回歸分析，共納入6 項[5-8,15,17]研究，結果如下：Begg's 檢驗（Z = 1.50，P = 0.133）、Egger's 檢 驗（t = 2.75，P =0.052），提示本次研究納入的部分文獻可能存在發表偏移（圖13）。

3 討論

清代醫家唐容川著《血證論》認為“肺之氣生于胃”，《素問·玉機真藏論》也強調“五藏者，皆稟氣于胃”。脾胃為后天之本，運化水谷，乃氣血生化之源。脾若運化失司，失于健運，痰濁內生，邪氣上泛，飲濁于肺，失于宣降而生咳喘。《醫學心悟·傷寒兼證》“久咳不已，必須補脾胃以生肺金”中均對后世治療肺脾氣虛型慢阻肺運用益氣健脾法提供了理論依據。現代臨床上運用中醫益氣健脾法治療慢阻肺也比較常見，盡管有相關的臨床試驗研究和文獻研究，但是缺乏高證據等級的系統評價，因此非常有必要對既往研究進行系統地回顧總結、評價。

本項研究納入的13 篇文獻[5-17]均為臨床隨機對照試驗，經中醫益氣健脾法對穩定期COPD 患者干預后可改善部分肺功能相關指標，增加6MWT 距離[MD =55.25，95%CI（49.71，60.79），P ＜0.001]，降低圣喬治評分[MD=-7.84，95%CI（-8.86，-6.81），P ＜0.001]，降低中醫癥候積分[MD = -3.58，95%CI（-5.89,-1.26），P ＜0.001]，改善患者生活質量。臨床上穩定期COPD 患者常合并營養不良，而身體質量指數是評價營養狀況的簡便指標，本次研究經薈萃分析后發現益氣健脾法對慢阻肺患者的身體質量指數并無明顯改善作用[MD=1.22，95%CI（-0.62, 3.07），P = 0.19]。眾所周知，不同中藥劑型各有利弊：湯劑可因人而異，靈活對藥味進行加減從而達到辨證論治之目的，但是存在攜帶不便，熬煮過程較為復雜等各種缺點；相反，顆粒劑則較好地克服了湯劑的問題，攜帶便利，無需熬藥，口味得到一定改善，但是確實存在成方不便于靈活加減問題，僅把單味中藥進行提取、分離，沒有很好遵循中醫辨證論治的原則。為此，本次研究通過亞組分析發現：雖然對于穩定期COPD 患者使用益氣健脾法進行治療，均獲得較好臨床療效，但在不同劑型間存在差異，湯劑明顯優于中成藥。可能是湯劑能更好地符合中醫辨治原則的緣故，這與瞿劍[24]的研究結果是一致的。

現代研究發現中醫益氣健脾法治療COPD 的可能機制包括：①通過降低瘦素（Leptin，LEP）表達而抑制炎癥反應：Assad 等[18]發現COPD 患者的氣道和LEP 水平明顯升高，且與氣道炎癥和疾病的嚴重程度相關。Zhou 等[19]發表的LEP 與COPD 關系的meta 分析顯示：COPD 加重期血清LEP 水平升高且與TNF-a 水平呈正相關。馮月娟等[20]進行的動物模型研究發現補腎健脾益氣方可明顯降低COPD 大鼠LEP 表達。②抑制氣道重塑：氣道重塑是COPD 的重要病理改變，細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）的主要成分膠原其代謝失衡是COPD 氣道重塑的重要原因[21]。研究發現通過中醫補肺健脾法可明顯降低COPD 大鼠肺組織膠原沉積，進而減輕肺支氣管壁增厚，抑制氣道重塑，降低肺損傷[22]。③抑制氧化應激：田燕歌等[23]通過對COPD 大鼠運用調補肺腎三法進行干預，其中益氣健脾法可提高SOD3表達，降低PGE2表達，以調控氧化-抗氧化平衡，改善其氧化應激狀態。

本次研究的局限性：①納入的部分研究質量不高：有3 項[5,10,14]研究對退出或失訪進行說明，但是未進行ITT 分析；3 項[5,10,14]研究使用盲法，8 項[6，7,10-13,15,17]研究可能存在選擇性報告風險；②盡管我們通過對納入的不同文獻質量和不同中藥劑型等因素進行亞組分析，嘗試尋找合并分析后出現較高異質性的可能來源。除此之外，不同試驗的有效率指標定義不同等因素也可能是本研究出現較高異質性的原因。③本研究也存在一定的發表偏倚，故在一定程度上影響了普適性。

綜上，益氣健脾法聯合西醫常規治療對慢性阻塞性肺疾病改善肺功能、臨床癥狀、減少急性加重次數和提高臨床治療有效率等方面優勢明顯。但是對于臨床上COPD 患者常常合并的營養不良，體質量減輕等表現，應用益氣健脾法進行干預并未改善患者的體質量指數。需要強調的是，我們發現中藥不同劑型之間具有一定差異，現有的數據顯示湯劑臨床療效明顯優于其他劑型。盡管如此，臨床上針對穩定期COPD患者在辨證論治的基礎上，合理地運用益氣健脾法遣方用藥進行治療仍可使患者獲益。