冠心病患者報告結局/生命質量與基因多態性關系的初步探討

張傳猛，許傳志，萬崇華，楊 錚，黃志文，吳 斌

(1.泰州市人民醫院中心實驗室，江蘇 泰州 225300；2.廣東醫科大學人文與管理學院/生命質量與應用心理研究中心，廣東 東莞 523808；3.昆明醫科大學公共衛生學院，云南 昆明 650504；4.廣東醫科大學公共衛生學院，廣東 東莞 523808；5.廣東醫科大學附屬醫院，廣東 湛江 524001)

冠心病是一種由于冠狀動脈粥樣硬化、狹窄、阻塞引起心肌缺血、缺氧甚至壞死，從而導致心絞痛、心律失常、心機梗死、心力衰竭或心臟驟停的心血管疾病[1]。冠心病是威脅人類健康的疾病之一，是造成中老年人死亡的首要病因[2]。近年來隨著人民生活水平的提高，期望壽命的延長和膳食結構的改變，冠心病的發病率和死亡率正呈現上升趨勢。鑒于病程慢性遷延，難以治愈，人們日益關注病患者的生命質量(quality of life，QOL)/患者報告結局(patient-reported outcomes，PRO)及其影響因素，不僅要延長患者的壽命，更要提高他們的生命質量[3]。

冠心病是由環境和基因因素共同作用導致身體失調的復雜疾病[4]，且冠心病是一種多基因的疾病，絕大部分學者關注過冠心病的發生發展與環境、遺傳以及他們的交互作用的聯系。國內外部分學者在過去只關注冠心病患者報告結局與環境宏觀因素的關系，極少數關注過生命質量與基因的關系，更沒有涉及到冠心病這一病種的患者報告結局與遺傳等微觀因素的關系。隨著現代分子生物學技術和分子流行病學的發展，從分子水平上研究影響報告結局/生命質量的易感基因成為研究的熱點。本文擬探討冠心病患者報告結局/生命質量與基因多態性的關系，為冠心病患者報告結局/生命質量提供微觀的研究方法和思路。

1 資料和方法

檢索CNKI、萬方、維普、中國生物醫藥、Pubmed、Ovid、ScienceDirect數據庫，收集自建庫以來的關于冠心病與基因關系的文章，冠心病患者情緒或心理和基因關系的文章，冠心病患者報告結局/生命質量與基因關系的文章。在其收集過程中所采用的中文檢索詞包括：“冠心病”“基因”“基因多態性”“情緒”“心理”“患者報告結局”“生命質量”；英文檢索詞包括：”coronary heart disease”“gene”“polymorphism”“emotion”“psychology”“patient-reported outcomes”“quality of life”。

根據收集到的文章進行歸納總結，將可能影響冠心病發生發展以及冠心病患者情緒的基因篩選出來，然后通過咨詢專家和核心小組討論來探討可能影響冠心病發生發展以及患者情緒的基因，以及這些基因是否影響冠心病患者報告結局/生命質量及影響機制。

2 結果

總結篩選的有可能影響冠心病患者報告結局/生命質量的文章中，經過咨詢專家和核心小組討論，最終判斷最有可能影響冠心病患者報告結局/生命質量的基因為ApoE、LTA、5HTT和5-HTR2A、2C受體基因。這些影響冠心病PRO/QOL的基因及其作用機理見表1。

表1 可能影響冠心病PRO/QOL的基因及作用機理

2.1 與冠心病發生發展有關的基因

2.1.1 ApoE基因

ApoE是構成乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL)的重要成分，通過低密度脂蛋白受體(LDLR)途徑和非LDLR途徑發揮清除血脂的作用[5]。血脂的異常是冠心病的危險因素[6]，因此ApoE基因的多態性與冠心病的關系為多年來研究的熱點。ApoE基因位于19號染色體上，有ε2、ε3、ε4三個等位基因，分別編碼ApoE2、ApoE3、ApoE4三種蛋白[7]。韓旭[8]在241位研究對象(118位冠心病患者)中，利用國內最先進的基因測序技術為基礎進行ApoE基因多態性與冠心病相關性研究，得出冠心病與ApoE E3/4、E4/4基因表型及ε4等位基因密切相關；ε4基因是CHD的易感等位基因，是發生CHD的重要遺傳危險因素，ε3等位基因可視為CHD發生的保護因素。歐陽濤[9]選取200名冠心病患者及100名對照的志愿者進行中西醫的冠心病痰瘀證與載脂蛋白E基因多態性的關系性研究，結果為冠心病患者攜帶ε4基因的頻率顯著高于對照組，且攜帶ε4基因者總膽固醇、總甘油三酯、低密度脂蛋白水平高于非攜帶者，從而得出ε4等位基因是冠心病的危險因素。Song等[10]收集了1996-2004年發表的48篇關于CHD與ApoE關系的相關研究數據，并收集了其性別、ApoE表型和血清脂蛋白水平等進行了分層分析，結果認為ApoE的ε4等位基因依然是CHD的易感基因。多次研究都得出同樣的結論，ε4等位基因是CHD發生發展的易感基因，ApoE基因的多態性影響冠心病的發生發展。

2.1.2 LTA基因

LTA基因位于6p21號染色體上，能夠編碼淋巴色素、促進某些炎癥細胞因子轉錄和釋放的基因。趙文強等[11]表明LTA基因804位點C→A變異造成26號氨基酸錯義的突變引起基因或基因組對炎癥、免疫反應、血脂代謝和內膜防護功能調控異常，從而引起冠心病的發生。同時，他們以小鼠為實驗對象，通過剔除基因等方法，提示LTA基因能夠改變冠狀動脈粥樣病變的程度。Ozaki等[12]在2139位研究對象中，共篩查了13,738個基因，發現LTA基因252A→G和10G→A是心肌梗塞的危險因素。他們的研究都表明了LTA基因的多態性與冠心病及其嚴重程度密切相關。

盛海輝[13]認為近幾年來，在冠心病易感基因的篩查中，盡管已經對多種基因進行了大量深入的研究并探討是否與冠心病有關聯，但只有ApoE和LTA基因與冠心病存在相對比較確定的關聯性，其他的基因均存在或多或少的爭議。

2.2 與冠心病情緒有關的基因

冠心病患者普遍存在抑郁、焦慮等負性情緒，嚴重影響著冠心病的生命質量。據報道，我國老年冠心病患者抑郁癥狀發生率為52.1%～63.4%，焦慮癥狀發生率為69.0%～70.4%，均高于正常人，情緒對冠心病生活質量的影響值得重視[14]。冠心病患者情緒受到遺傳和環境的影響，我們擬研究基因多態性和冠心病情緒的關系。

2.2.1 ApoE基因

ApoE基因的多態性能夠調節機體脂質和脂蛋白的代謝，影響機體血脂水平和動脈粥樣硬化程度，影響冠心病的發生發展。ApoE基因同時還參與神經系統的正常生長和損傷[15]，有很多文獻對ApoE基因的多態性與冠心病情緒方面的關系進行了探討，主要集中在對抑郁和焦慮情緒方面的研究。

抑郁：季衛東[16]對86名調查對象(其中26例為冠心病伴抑郁者)，采用聚合酶鏈反應擴增技術和限制性片段長度多態性分析，用漢密爾頓抑郁量表(HRSD)評定抑郁，進行ApoE基因多態性與冠心病患者抑郁情緒關系探索，實驗結果為ApoEε4等位基因在冠心病伴抑郁者出現的頻率顯著高于其他組，從而認為ApoEε4等位基因可能是影響冠心病抑郁的重要因素。Krishnan KR[17]也證明了這一觀點。

焦慮：對ApoE基因的多態性與抑郁的關系研究較早，對焦慮的研究較晚也較罕見。戚厚興[18]采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和焦慮自評量表(SAS)對冠心病患者和正常人(對照組)的焦慮狀況進行評分并抽取血液來判定其所帶的基因和基因型。戚厚興等人的研究結果為：冠心病患者焦慮組攜帶ε4等位基因的頻率顯著高于非焦慮組且均高于對照組，冠心病患者攜帶ε4等位基因HAMA和SAS的評分高于不攜帶ε4等位基因的冠心病患者。王春松[15]、呂俊[19]采用相同的方法又再一次證明了他們的結果。故得出結論為：冠心病患者的焦慮情緒與ApoE的基因多態性有一定的關系，尤其是ApoEε4等位基因在冠心病患者的焦慮情緒中有重要作用。

2.2.2 與5-羥色胺有關的基因

5-羥色胺(5-HT)是體內重要的神經遞質和調節物，廣泛分布于人的各個組織器官中，5-HT通過與特異性的受體相互作用對這些組織器官起著重要的調節[20]作用。同時，5-HT還參與了情緒、沖動、攻擊性等情緒活動。經研究，5-HT與焦慮癥、強迫癥和精神障礙等都有一定的關系。

5-羥色胺轉運體(5-HTT)基因：5-HT是調節人情緒的一種重要神經遞質，其活動受到5-HTT的控制，5-HTT通過轉運釋放的5-HT到細胞中用于降低其代謝率和再循環。正常情況下，5-HTT通過調節5-HT作用于其受體的量和時間來調控腦區神經元信息傳遞的正常活動。5-HTT基因控制著5-HTT的表達，從而控制著人類的情緒。5-HTT基因位于17q11.1-12染色體上，在其轉錄啟動部位1kb處有一個44kb的插入和缺失，從而形成L型和S型兩種等位基因，構成L/L、L/S和S/S三種基因型[21]。S型基因相對L型基因具有較低的轉錄活性，導致5-HTT不能夠快速回收，從而使S型基因的攜帶者焦慮癥、情緒障礙、強迫癥的發生率較高。

5-HT 2A、2C受體基因：5-HT作為調節人情緒的一種重要神經遞質，其活動不僅受到5-HTT的控制，還受到5-羥色胺受體(5-HTR)的控制。人類5-HT有7種類型的受體，每一種類型又分為若干亞型，它們對特異激動劑和拮抗劑的選擇不同[22]。5-HTR 2A、2C受體是與磷脂酶相關的G蛋白偶聯受體，分布于海馬、齒輪回和外血小板等處，其可能與精神障礙、人格特征等有一定的關系[23，24]。5-HTR 2A、2C作為5-HT的受體，同時參與人類許多精神活動和多種精神藥物的作用機制。V.E.Golimbet[25]在169名被確診為冠心病的病人中進行5-HTR2A、2C受體基因多態性和抑郁癥以及它的嚴重性進行關聯性分析并充分考慮引發冠心病的重要因素以及個人焦慮。表明在等位基因G多態性1438A/G基因型存在時，冠心病病人抑郁癥的嚴重性會增加；在中度和重度抑郁癥中，等位基因G攜帶者比AA的基因型高2.4倍；在中度和重度抑郁癥中，在病原性因素存在時，等位基因G攜帶者高出其它基因型幾乎4倍。

3 討論

患者報告結局、生命質量可以反映患者的健康相關生命質量，具體表現在患者的生理、心理及社會健康狀況，從概念上可以看出，生理和心理是PRO/QOL的重要組成部分，基因是影響個體生理和心理的基礎，同樣，基因多態性也影響著PRO/QOL[26]。

冠心病的發生發展與ApoE和 LTA基因多態性有關。ApoE能夠調節血脂，血脂的異常是冠心病的危險因素，韓旭、歐陽濤、Song等證明了ApoEε4等位基因是冠心病的危險因素；Ozaki等發現LTA是心肌梗塞的危險因素；盛海輝等人認為，只有ApoE和LTA基因與冠心病存在相對比較確定的關聯性，其他的基因均存在或多或少的爭議。ApoE和 LTA基因多態性影響著冠心病的發生發展，可以說影響著冠心病患者報告結局的生理因素，從而影響著冠心病患者的生命質量。

冠心病患者的情緒受ApoE、5HTT和5-HTR2A、2C受體基因多態性影響。季衛東等發現ApoEε4等位基因在冠心病伴抑郁者出現的頻率顯著高于其他組，戚厚興、呂俊等人的研究表明，ApoEε4等位基因在冠心病患者的焦慮情緒中有重要作用；5-HT是調節人情緒的一種重要神經遞質，其活動受到5-HTT的控制和5-HTR2A、2C受體的影響，陳桃林等人認為5-HTT基因的多態性對患者的焦慮癥、情緒障礙、強迫癥發生率有較大的影響。V.E.Golimbet等人在169名被確診為冠心病的病人中發現5-HTR2A、2C受體基因多態性和抑郁癥以及它的嚴重性存在關聯性。ApoE、5HTT和5-HTR2A、2C受體基因多態性影響著冠心病的情緒因素，可以說影響著冠心病患者報告結局中的心理因素，從而影響著冠心病患者的生命質量。

除了上述的影響生命質量有關的基因，國內外還有部分學者進行過生命質量和COMT、與細胞因子有關的等基因的研究。鑒于COMT等基因在國內外研究較少或存在爭議或沒有結合冠心病患者，故在以上的研究中沒有提到。陳桃林等人[21]表明兒茶酚胺類對認知和情緒加工有重要的調節功能，調控兒茶酚胺的物質是兒茶酚胺轉移酶(COMT)，COMT基因應該也影響患者的情緒。M.A.G.Sprangers等人[27]通過總結表明COMT基因與各種疼痛有一定的關系，催產素有關的基因和羥色胺、多巴胺能通路有關的基因在生命質量的社會功能方面有重要影響。D.Schoormans等人[28]經過實驗證明和細胞因子有關的基因與患有馬凡氏綜合征慢性病患者生命質量中的心理健康有密切關系，尤其是生命質量中的心理綜合得分低的慢性病患者，其CXCL9和CXCL11等與細胞因子有關的基因表達會增加。在今后的冠心病患者報告結局/生命質量研究中，這些基因也應逐步加入研究范疇。

綜上所述，本研究初步顯示了ApoE、LTA、5HTT和5-HTR2A、2C受體基因多態性影響冠心病的發生、發展及冠心病患者的情緒，它們很可能影響冠心病患者報告結局/生命質量，值得進一步探討。探索冠心病生命質量的風險基因型對闡明影響冠心病生命質量的分子機制和從分子水平上提高冠心病的生命質量具有指導意義。