早期目標導(dǎo)向鎮(zhèn)靜用于慢性阻塞性肺疾病急性加重機械通氣患者的臨床觀察

申文娟 易興科 張凱 曾鈞發(fā) 吳正茂

鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療是為重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)的一項常規(guī)治療措施，2013年ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛指南，強調(diào)淺鎮(zhèn)靜策略為ICU鎮(zhèn)靜的主要原則。Shehabi等[1]在2013年首次提出的早期目標導(dǎo)向鎮(zhèn)靜(EGDS)策略得到了重癥醫(yī)學(xué)界的廣泛認可，成為目前淺鎮(zhèn)靜策略的主要內(nèi)容之一。慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重合并呼吸衰竭是ICU常見的危重癥之一，機械通氣是這部分患者的主要治療手段。目前國內(nèi)外尚缺乏EGDS在慢阻肺急性加重機械通氣患者中的研究。本文旨在探討以右美托咪定為基礎(chǔ)實現(xiàn)EGDS的優(yōu)勢，以及EGDS相對于傳統(tǒng)的STDS方案用于慢阻肺急性加重機械通氣患者的臨床價值。

資料與方法

一、臨床資料

選取2017年1月至2019年1月因慢阻肺急性加重入住重癥醫(yī)學(xué)科的有創(chuàng)機械通氣患者52例，有創(chuàng)機械通氣時間大于12 h，按隨機數(shù)字表法分為以右美托咪定為基礎(chǔ)的EGDS組和以咪達唑侖或丙泊酚為基礎(chǔ)的STDS組。患者符合“2015GOLD指南”慢阻肺診斷標準，外院帶入氣管插管，或入院后有以下情況者給予有創(chuàng)機械通氣：有危及生命的低氧血癥(PaO2<50mmHg)，氣道內(nèi)分泌物多且不能有效排出，PaCO2進行性升高伴嚴重的酸中毒，嚴重的神志障礙，無創(chuàng)通氣治療失敗。排除標準：過度肥胖(超出理想體重50%)、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、嚴重肝腎功能損害、腦血管疾病、竇房結(jié)功能障礙、嚴重的心動過緩、對鎮(zhèn)靜藥物過敏者。

二、方法

入選患者接受慢阻肺急性加重期的常規(guī)治療，兩組患者采用常規(guī)鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)法氣管插管，呼吸機模式采用PSV或SIMV+PSV模式，目標潮氣量8～12 mL/kg，平臺壓不超過30 cmH2O。壓力支持10～15 cmH2O,PEEP 3～6 cmH2O。EGDS組：患者氣管插管或外院帶入氣管插管患者入院后2 h內(nèi)采用右美托咪定持續(xù)泵入，初始劑量為1 ug/kg/h泵入45～60 min，無負荷劑量，持續(xù)泵入劑量在0～1.5 ug/kg/h之間調(diào)整，如果患者仍不舒適或躁動，可考慮使用小劑量的丙泊酚作為補救措施。STDS組：患者氣管插管或外院帶入氣管插管患者入院后2 h內(nèi)首選丙泊酚作為鎮(zhèn)靜藥物，丙泊酚負荷量0.5～1 mg/kg，維持劑量為0.3～4.5 mg/kg/h，如丙泊酚效果欠佳，可使用咪達唑侖負荷量0.05 mg/kg，維持劑量為0.04～0.1 mg/kg/h。兩組患者在使用鎮(zhèn)靜藥物前常規(guī)給予枸櫞酸芬太尼0.5～1 ug/kg鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)靜評分：機械通氣48 h內(nèi)研究者或接受過培訓(xùn)的護士每4 h對患者進行RASS評分，目標RASS評分-2～1分，以后每天進行RASS評分1次。譫妄評分：每天至少評估2次，參照ICU意識模糊評估量表(CAM-ICU)評估法。為達到目標鎮(zhèn)靜評分，醫(yī)生和管床護士在床旁滴定鎮(zhèn)靜劑劑量，必要時可中斷鎮(zhèn)靜。

三、研究觀察指標

兩組患者淺鎮(zhèn)靜的達標率，每天分別使用的右美托咪定、咪達唑侖、丙泊酚劑量，更改藥物劑量及使用補救鎮(zhèn)靜藥物的次數(shù)，拔除氣管插管時間，譫妄發(fā)生率，住院時間的對比。安全性指標包括意外拔管的發(fā)生率、因鎮(zhèn)靜后出現(xiàn)血流動力學(xué)紊亂需使用血管活性藥物的比例。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者基本情況

2017年1月至2019年1月因慢阻肺急性加重呼吸衰竭入住ICU行有創(chuàng)機械通氣的患者52例，按隨機數(shù)字化分為EGDS組及STDS組，兩組患者各26例，EGDS組男性19例，女性7例，年齡(64.3±15.6)歲，體重(60.5±7.3)kg，急性生理學(xué)和慢性健康狀況Ⅱ即APACHEⅡ評分14.6±6.8；STDS組男性22例，女性4例，年齡(62.4±17.3)歲，體重(63.2±7.6)kg,APACHEⅡ評分13.4±7.4。兩組患者在年齡、性別、體重、APACHEⅡ評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、鎮(zhèn)靜深度

在機械通氣開始的4 h內(nèi)，大多數(shù)患者為深度鎮(zhèn)靜(RASS-3～-5)，深鎮(zhèn)靜比例為EGDS組70.3%，STDS組75.8%。兩組患者機械通氣48 h內(nèi)RASS評分比較(見圖1)，EGDS組RASS評估次數(shù)325次，淺鎮(zhèn)靜(RASS-2～1)達標率58.8%；STDS組共評估187次，淺鎮(zhèn)靜達標率37.8%。兩組處于淺鎮(zhèn)靜范圍的比例差異有顯著性(P=0.01)。EGDS組深鎮(zhèn)靜比例為32.9%，STDS組深鎮(zhèn)靜比例為60.1%，具有顯著性的差異(P=0.02)。EGDS組及STDS組第1～7天患者RASS評分淺鎮(zhèn)靜的比例前3天差異有顯著性，隨機分組72 h后，兩組患者的淺鎮(zhèn)靜比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 EGDS與STDS兩組患者在機械通氣48 h內(nèi)RASS評分比較

三、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用

兩組患者各鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用時間及累計劑量(見表1)。機械通氣早期，兩組患者都給予芬太尼充分鎮(zhèn)痛。EGDS組有23例(88%)及STDS組有2例(7.6%)患者接受右美托咪定治療(P<0.001)。隨機分組24 h內(nèi)，9例(34.6%)患者單獨使用右美托咪定達到目標鎮(zhèn)靜要求。兩組使用咪達唑侖及丙泊酚患者數(shù)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義，STDS組使用咪達唑侖及丙泊酚的劑量顯著高于EGDS組。兩組使用芬太尼的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 研究期間使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的時間及累計劑量

注：右美托咪定使用劑量EGDS組明顯高于STDS組，P<0.001,Z=-3.199；右美托咪啶使用時間EGDS組長于STDS組，P<0.001,Z=-3.581；STDS組咪達唑侖使用劑量高于STDS組，P=0.028,Z=-2.182；STDS組咪達唑侖使用時間明顯長于STDS組，P=0.032，Z=-2.166；STDS組丙泊酚使用劑量明顯高于EGDS組，P=0.045，Z=-2.132；兩組丙泊酚使用時間無明顯差異，P=0.150，Z=-1.535;兩組芬太尼的使用劑量無明顯區(qū)別，P=0.620,Z=-1.561。

四、可行性分析

兩組患者保留氣管插管期間都進行了不同程度的物理約束。EGDS組及STDS組CAM-ICU評估陽性的患者比例分別為15.4%和38.5%。EGDS組譫妄發(fā)生率低于STDS組(P=0.03)。EGDS組有1例患者發(fā)生意外拔除氣管插管，STDS組沒有。但EGDS組患者帶氣管插管時間低于STDS組患者，7天內(nèi)拔除氣管插管率高于STDS組(85%比70%，P=0.017),ICU及醫(yī)院住院時間更短。本研究同時通過比較鎮(zhèn)靜劑的調(diào)整次數(shù)來比較兩種方案的可行性，包括使用補救鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)靜中斷(見表2)。

討 論

2013年ICU成人患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜指南[2]指出：(1)盡早實施目標導(dǎo)向的淺鎮(zhèn)靜。(2)強調(diào)機械通氣患者使用非苯二氮卓類藥物(丙泊酚或右美托咪定)鎮(zhèn)靜，盡量減少苯二氮卓類藥物的使用，尤其對于已經(jīng)譫妄或有譫妄風(fēng)險的患者。(3)聯(lián)合使用藥物或非藥物的方法預(yù)防和治療躁動。(4)對ICU患者常規(guī)進行疼痛、譫妄、躁動評估，制定預(yù)防和治療的ICU規(guī)范。ICU的鎮(zhèn)靜藥物主要包括丙泊酚、苯二氮卓類及右美托咪啶。丙泊酚對呼吸循環(huán)影響大，血壓低的患者需謹慎使用，輸注時間過長容易引起高甘油三酯血癥。咪達唑侖增加患者的譫妄發(fā)生率，可引起藥物蓄積。新型鎮(zhèn)靜劑右美托咪定也有引起血壓低及心率下降的副作用。因此，盡可能以最小劑量鎮(zhèn)靜劑達到鎮(zhèn)靜目標。EGDS是與國際指南相吻合，模擬臨床實際情況，是一項將藥物潛在安全性及目標淺鎮(zhèn)靜的優(yōu)勢相結(jié)合的措施。EGDS對于不同ICU患者的療效及安全性尚缺乏研究。不同ICU患者實施早期淺鎮(zhèn)靜的時間也不明確[3-4]。目前國內(nèi)外的研究，有的研究主要集中于兩種鎮(zhèn)靜藥物的效果及安全性比較，有的研究探討不同鎮(zhèn)靜方案的實施對機械通氣時間及死亡率的影響，有的研究因隨機分組時間延遲，未明確鎮(zhèn)靜深度對患者的影響[5]。

表2 可行性及臨床預(yù)后

注：兩組率的比較采用卡方檢驗，調(diào)整鎮(zhèn)靜劑次數(shù)、ICU的住院時間及醫(yī)院住院時間采用中位數(shù)四分位間距來表示，采用非參數(shù)檢驗，*表示Z值。

本研究主要探討以右美托咪定為基礎(chǔ)的EGDS方案在慢阻肺急性加重有創(chuàng)機械通氣患者的有效性、可行性。右美托咪定作為一種新型α2受體激動劑，作用于腦干藍斑核，可模擬自然睡眠狀態(tài)，在ICU中的鎮(zhèn)靜地位越來越得到認可。右美托咪定還可作用于脊髓、交感神經(jīng)，具有抗焦慮、中樞鎮(zhèn)痛及抗寒顫的作用，并可減少皮質(zhì)及皮質(zhì)下層投射系統(tǒng)釋放組胺，防止支氣管痙攣[6]。

根據(jù)隨機分組，研究對象在2 h內(nèi)分別開始實施相應(yīng)的鎮(zhèn)靜方案，研究發(fā)現(xiàn)，EGDS并沒有增加不良事件的發(fā)生，如意外拔除氣管插管，相反增加了7天內(nèi)拔除率。EGDS組患者機械通氣時間得到一定程度的縮短，從而可以降低呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生率。此外，與STDS組相比，EGDS組患者48 h內(nèi)處于淺鎮(zhèn)靜的時間增加，譫妄的發(fā)生率降低。Mo Y等的研究也發(fā)現(xiàn)持續(xù)6 h以上右美托咪定輸注，可以預(yù)防和治療譫妄[7]，可能與以右美托咪定為基礎(chǔ)的早期目標導(dǎo)向鎮(zhèn)靜可以改善體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)程度有關(guān)[8]。但是也有研究觀察到鎮(zhèn)靜深度和譫妄無顯著相關(guān)性[9]，需進一步證實。機械通氣開始后第一個48 h鎮(zhèn)靜強度和重要的臨床預(yù)后有獨立的關(guān)系[10]。本研究也觀察到EGDS組慢阻肺急性加重患者ICU及醫(yī)院住院時間都縮短。此外，結(jié)合臨床實際，我們發(fā)現(xiàn)使用EGDS方案可以減少因避免過度鎮(zhèn)靜而頻繁調(diào)整鎮(zhèn)靜劑劑量，減少醫(yī)護人員的工作量。早期深度鎮(zhèn)靜是預(yù)測延遲拔管以及患者死亡率增加的獨立危險因素，提示盡早實施淺鎮(zhèn)靜的必要性，并強調(diào)應(yīng)盡可能在機械通氣4 h內(nèi)達到淺鎮(zhèn)靜[2,10]。此外，EGDS也減少了鎮(zhèn)靜劑的劑量，與吳永紅、Guillermo B等的研究結(jié)果一致[11-12]。一項包含2012年到2017年九項多中心隨機對照研究、共納入4521例患者的meta分析顯示，早期淺鎮(zhèn)靜可以降低機械通氣患者的死亡率，縮短機械通氣及ICU住院時間，降低譫妄發(fā)生率[13]，與本研究的結(jié)果一致。我們還發(fā)現(xiàn)EGDS方案在機械通氣2 h內(nèi)用于慢阻肺急性加重患者是有效可行的，為臨床醫(yī)護人員早期實施EGDS方案提供時間上的參考依據(jù)，但仍需更多的研究進一步探討EGDS啟動的時間。

早期目標導(dǎo)向鎮(zhèn)靜在機械通氣患者中已有研究，如以淺鎮(zhèn)靜為導(dǎo)向的程序化鎮(zhèn)靜策略及早期目標導(dǎo)向鎮(zhèn)靜的適用性研究[14-15]。不同的ICU患者因疾病的特點及高發(fā)人群的不同，其安全性、實用性需要進一步證實。本研究的創(chuàng)新性在于為常見的引起呼吸衰竭的慢阻肺患者的EGDS鎮(zhèn)靜的可行性及藥物選擇提供臨床研究證據(jù)。結(jié)合慢阻肺患者的特點，探討不同鎮(zhèn)靜方案的優(yōu)劣，目前國內(nèi)外此方面的研究較少。本研究不局限于兩種藥物的比較，而是以盡早實現(xiàn)淺鎮(zhèn)靜為目標，考慮到臨床上幾種藥物聯(lián)合使用的實際情況，結(jié)合藥物調(diào)整的次數(shù)、不良反應(yīng)的發(fā)生等方面，從臨床實際出發(fā)，為臨床醫(yī)護人員提供用藥依據(jù)。本研究的局限性在于樣本量較小,為單中心研究。隨著無創(chuàng)呼吸機的應(yīng)用，需要有創(chuàng)機械通氣的AECOPD患者越來越少，后期需增加樣本量擴大研究范圍進行后續(xù)研究。但本研究為可行性研究，EGDS是以早期達到淺鎮(zhèn)靜為主要原則，后期根據(jù)患者表現(xiàn)隨時調(diào)整鎮(zhèn)靜深度，其可行性已經(jīng)在多項研究中得到證實[1,4-5,9-10],且可行性非常高，結(jié)果高度統(tǒng)一，因此I類錯誤發(fā)生的概率較低。

綜上所述，EGDS可以減少慢阻肺急性加重患者的氣管插管帶管時間及ICU住院時間，減少調(diào)整鎮(zhèn)靜劑的次數(shù)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。早期目標導(dǎo)向鎮(zhèn)靜(EGDS)用于慢阻肺急性加重有創(chuàng)機械通氣患者是可行的、安全的。以右美托咪定為基礎(chǔ)的EGDS較傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物更具優(yōu)勢，不良反應(yīng)少,更具實用價值。應(yīng)加強醫(yī)護人員的合作和醫(yī)護培訓(xùn)，優(yōu)化目標導(dǎo)向鎮(zhèn)靜方案，讓EGDS策略在ICU各科患者中得到更好的應(yīng)用。