甲型H1N1流感病毒對妊娠期激素水平及免疫功能的影響

王曉曉

甲型H1N1流感是一種急性傳染性呼吸系統疾病。妊娠女性對甲型H1N1流感病毒的易感性高于一般人群，病程中出現心肺并發癥和妊娠異常的風險增加。妊娠期甲型H1N1流感可造成流產、早產、死產、新生兒死亡和低出生體重，影響孕婦及嬰兒健康[1]。明確妊娠期間甲型H1N1流感病毒的致病性，揭示妊娠激素在病毒感染和免疫反應中的調節作用，有利于完善妊娠期甲型H1N1流感的防治措施[2]。本文對妊娠期甲型H1N1流感病毒感染后激素水平變化及對免疫功能的影響予以探討。

一、甲型H1N1流感病毒引起免疫應答及對妊娠的影響

妊娠期女性是甲型H1N1流感的高危人群。與非妊娠女性相比，妊娠中晚期甲型H1N1流感感染導致的心肺并發癥增加了五倍。隨著妊娠時間的增長，流感相關的住院和死亡風險明顯增加。妊娠期甲型H1N1流感可能導致早產和低體重新生兒，與炎癥性細胞因子胎盤傳播、激素信號傳導失調以及孕婦呼吸窘迫引起缺氧有關[6]。胎盤結構和細胞組成對于維持胎兒生長、發育以及防止炎癥反應具有重要意義。母體通過滋養層與胎兒進行氣體、營養和代謝產物交換，同時也為細菌、病毒和寄生蟲侵入胎兒提供了潛在通道。研究表明，只有少數病原體可以通過胎盤屏障從母體傳播到胎兒。甲型H1N1流感病毒可否穿過母胎屏障尚不明確。有研究發現，甲型H1N1流感病毒可感染滋養細胞，引起絨毛膜炎，造成孕產婦和胎兒死亡風險增加，但無甲型H1N1流感病毒通過胎盤垂直傳播的明確證據。阻止病原體進入胎兒血流，使穿過合體滋養細胞層進入胎兒循環系統的細胞因子不引起炎癥或免疫細胞活化，可避免對胎兒正常生長和發育的影響[7]。另外，妊娠期甲型H1N1流感病毒感染引起母體炎癥反應，可能與出生后兒童自閉癥、雙相情感障礙和精神分裂癥的發展有關，但對之尚存在爭議[8]。

二、妊娠期甲型H1N1流感病毒感染體內激素水平和免疫功能變化

研究表明，妊娠條件下通過協調B細胞激活和對外來抗原刺激的反應，精確平衡妊娠母體的血清抗體水平，既提供了對胎兒的胎盤免疫耐受，又避免發展為胎兒反應性抗體。妊娠期性激素調控胎兒對抗原的免疫耐受性，通過胎盤傳遞給胎兒以促進新生兒免疫抗體的產生。性激素可以協調抗體受體結合區的翻譯后修飾(即糖基化、巖藻糖基化、唾液酸化等)，下調抗體結合區的類別轉換，以減弱潛在的炎癥或抗胎兒免疫反應。妊娠母體中B細胞減少，有助于通過阻止胎兒抗原的抗體識別來建立對胎兒的耐受性，這可能導致炎癥、淋巴細胞的細胞毒性和補體激活[16]。有研究證實，分娩后IgA漿母細胞向小鼠乳腺的差異募集，但尚未鑒定出特異性歸巢受體，可能與局部化學誘到物如E-選擇蛋白的作用有關。以這種方式，保持對到達母體循環系統胎兒抗原的免疫耐受性，以防止抗胎兒抗體的增殖。另外，妊娠增加IgG不對稱糖基化的血清和胎盤水平，降低妊娠期間病毒感染后親和力和病毒結合能力。不對稱抗體由胎盤的滋養層細胞產生，是母體免疫力的主要特征。通過不對稱糖基化降低抗體效應細胞的結合特異性，母體免疫系統能夠減輕存在的任何抗胎兒抗體的負面影響，同時仍保持一組半功能或選擇性功能抗體，用于中和病原體和非自身組織[17]。

三、接種流感疫苗后的免疫應答及對母嬰的保護作用

近年來，世界衛生組織擴大了免疫規劃方案，建議育齡期和妊娠各期女性均可接種流感疫苗。出于安全原因，流感疫苗未許可用于6個月以下的嬰兒[20]。因此，保護子宮內胚胎或新生兒免受流感病毒感染的最有效方法是孕婦預防接種。目前的亞單位或分裂流感疫苗誘導的免疫力相對短暫，抗體滴度在疫苗接種后6～7個月后減弱，因此，妊娠晚期接種疫苗會成功地保護孕婦直到分娩；由于嬰兒在6個月之前未接種過流感疫苗，母體保護性抗體經胎盤或母乳轉移到子代使其獲取被動免疫力[21]。基于實驗室確診病例或臨床診斷流感病例的研究發現，與未接種疫苗的孕婦相比，妊娠期間接種疫苗可使流感感染風險降低約70%，早產風險降低37%。給予孕婦接種流感疫苗可保護91.5%的接種對象，有效預防流感感染相關并發癥和新生兒流感住院率，接種流感疫苗后的不良事件與未接種疫苗的人群相比沒有明顯增加[22]。

季節性三價滅活流感疫苗接種(inactivated influenza vaccination，TIV)的臨床試驗表明，從孕婦經胎盤轉運到嬰兒的流感特異性抗體水平明顯增加。然而，妊娠影響疫苗接種后體液免疫反應有不同結果。TIV接種孕婦血清轉換率與非孕婦相同，但產生的H1N1(A/California)和H3N2(A/Perth)病毒的平均抗體水平較低[23]。給予滅活流感疫苗接種后，評估細胞溶解標志物CD107a、IFN-γ和巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1β水平。與非妊娠女性相比，妊娠女性對甲型H1N1流感病毒株產生MIP-1β的NK細胞數量顯著增加，表明疫苗接種后對趨化因子反應增強。同時，T細胞產生MIP-1β以及NK細胞和T細胞的功能多樣性也顯著增加[24]。對接種甲型流感病毒(IAV)的健康孕婦和非妊娠女性的血清學分析顯示，血清轉換率和漿母細胞數量相似，臍帶血抗體滴度與分娩時母體抗體滴度相當[9]。研究表明，妊娠期間流感疫苗接種是安全的，可減少流感住院率和早產發生率，應大力推廣在妊娠期間廣泛接種流感疫苗。

綜上所述，甲型H1N1流感病毒可影響妊娠期性激素對炎癥反應的調節，免疫細胞活化及炎癥性細胞因子高表達，對孕婦及胎兒的正常發育產生不利影響。妊娠期間接種流感疫苗可顯著降低甲型H1N1流感感染風險，對母嬰產生保護作用。針對接種流感疫苗后的抗體功能和表達方式仍需進一步研究。