1例診斷曲折的肺隱球菌病報道并文獻復習

康寧 陳鴻志 周永慧 曹孟淑 莊誼 蔡后榮 李燕

近年來肺隱球菌病(Pulmonary Cryptococcosis，PC)的發病率逐步升高，其臨床過程和影像學表現均缺乏特異性，容易誤診，進一步提高臨床醫師對該疾病的認識、及時明確診斷，對患者有著重要的意義。本文介紹1例輾轉多家醫院、歷經曲折才被確診的肺隱球菌病的診治經過，并探討肺隱球菌病的臨床特點。

臨床資料

患者女，59歲，因“間斷發熱、咳嗽5年余，再發1月余”于2018-12-23入住我科。患者2013年7月起出現低熱，體溫37.0～38.5℃，伴咳嗽、少量白痰。至當地醫院行胸部CT(圖1a)示兩肺大小不等結節及團片影。行PET-CT檢查示：雙肺多發軟組織影，代謝活躍(SUV最大值為14.9)，考慮雙肺多發轉移，縱隔及雙肺門多發軟組織結節影，部分代謝增高，淋巴結轉移不除外，頸部雙側、雙側腋窩、雙側腹股溝多發軟組織結節影，代謝未見異常，多發淋巴結良性病變可能性大。患者至北京大學某醫院就診，行CT引導下經皮肺穿刺活檢，病理示肺組織僅少數組織可辨認肺泡結構、大部分呈現機化性肺炎改變。為進一步明確診斷，患者至北京另一家醫院再次行CT引導下經皮肺穿刺，病理示(肺)小塊橫紋肌及肺組織慢性炎、見上皮樣細胞肉芽腫，特殊染色：PAS(-)、六胺銀(-)、抗酸染色(-)。2013年10月開始予異煙肼、利福平、乙胺丁醇抗結核治療，1個月后肺部病變有吸收好轉(圖1b)。但9個月療程的抗結核治療結束1月余后，患者發熱、咳嗽反復，2015年8月復查胸部CT(圖1c)示兩肺病變較前進展。予口服美卓樂 28mg qd。1個月后復查胸部CT示兩肺病變再次好轉(圖1d)。美卓樂逐漸減量至半年后停用。但美卓樂停用半個月左右后于2016年3月復查胸部CT(圖1e)示病情再次進展，出現多發實變，予強的松30 mg qd口服。1個月后復查胸部CT示肺部病情好轉(圖1f)。口服強的松逐漸減量。2017年9月患者右側股骨頭壞死行手術治療，停用強的松。之后復查胸部CT示肺部病情穩定。2018年5月患者因擔心病情反復，再次口服強的松20 mg qd，2個月后減量為15mg qd。2018年11月患者發熱、咳嗽反復，至我院門診就診，查胸部CT(圖1g)示兩肺多發斑片、結節影，局部小葉間隔增厚，部分結節可見空洞。為進一步明確診治于2018-12-23收住入院。患者2012-09-04因“子宮內膜腺癌”行“子宮及雙附件全切術”。2017-09-18因“右側股骨頭壞死”行“右側股骨頭置換術”。家族史無特殊。對“頭孢”過敏。家庭主婦，無特殊職業接觸史。無煙酒嗜好。入院體格檢查：T 36.6℃，P 112次/分，R 18次/分，BP 121/72mmHg，SPO295%(未吸氧)，神志清，精神可，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結未及腫大，兩肺呼吸音稍粗，兩肺未及明顯干濕啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未及病理性雜音，腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。入院后完善相關檢查：血常規示WBC 11.5×109/L、N 77.0%、Hb 124 g/L、PLT 262×109/L；尿常規示尿潛血(+)；大便常規(-)；生化全套示總蛋白59.9 g/L、白蛋白36.1 g/L、CRP 21.4 mmol/L，余基本正常；ESR、凝血五項、自身抗體全套、抗中性粒細胞胞漿抗體、類風濕三項、免疫常規、肺癌三項、淋巴細胞亞群計數、T細胞γ干擾素、G試驗、GM試驗均無明顯異常；痰培養、痰真菌培養、3次痰抗酸桿菌涂片均無明顯異常；常規心電圖示正常竇性心律，V1導聯R/S≥1，T波低平；血清隱球菌莢膜抗原陽性。進一步行B超引導下肺穿刺活檢，病理(圖2a)示肉芽腫性病變，其內見較多量真菌，傾向于隱球菌。免疫組化示(圖2b、2c)：GMS(+)、PAS(+)。患者最終診斷：肺隱球菌病。行腰椎穿刺除外中樞神經系統感染。予口服氟康唑400 mg qd，1月余后復查胸部CT(圖1h)示肺部病變明顯好轉。

圖2 該病例肺穿刺活檢病理

討 論

肺隱球菌病是由隱球菌感染引起的一種急性、亞急性或慢性真菌病。致病菌主要為新生隱球菌，該菌廣泛分布于自然界的土壤及動物糞便中。致病途徑為隱球菌孢子經呼吸道吸入達肺泡，因此呼吸系統常是隱球菌入侵人體的門戶[1]。皮膚、黏膜或腸道也有作為侵入途徑的可能。隱球菌對中樞神經系統的親和性較高，當抵抗力減弱時，可經血液循環累及中樞神經系統。男女之間的發病率約為2∶1，發病年齡多為20～65歲，嬰幼兒及老年人較少受累[2]。無明顯職業傾向性。以往認為該病多發生于慢性消耗和免疫受損患者，近年來無基礎疾病史、無接觸史的免疫功能正常的患者亦逐漸增多。臨床癥狀無特異性。常見癥狀有咳嗽、咳痰、發熱、咯血、胸痛等，少見癥狀包括胸悶、呼吸困難及盜汗、納差、體重下降等。這些癥狀與呼吸系統常見疾病如肺癌、肺炎、肺結核等的表現相似,無明顯特異性[3]，臨床極易誤診。少數患者無任何癥狀而于體檢時發現。

肺隱球菌病的影像學取決于病理學改變，而病理學改變又取決于患者的免疫狀況[4]。隱球菌吸入肺泡后，巨噬細胞、多核巨細胞吞噬病原體，轉變為非干酪性肉芽腫病變，從而形成結節或腫塊，在巨噬細胞和多核巨細胞胞漿內含有被吞噬的隱球菌。而免疫功能抑制或低下的宿主，不易形成肉芽腫，且易在肺內播散，表現為彌漫性、多發性結節影或斑片狀影，甚至多種形態病灶同時存在，在肺泡腔內充滿隱球菌孢子[5]。肺隱球菌病特征性CT表現包括：單發結節或腫塊型、多發結節或腫塊型、單發或多發斑片影型、斑片與結節影混合型[6]。

根據美國感染病學會2010年更新的隱球菌病處理臨床實踐指南[7]，免疫正常及免疫抑制輕至中度隱球菌肺炎患者，可選擇氟康唑口服治療(400 mg/d)6～12個月，免疫正常及免疫抑制重癥隱球菌肺炎患者的治療與中樞神經系統隱球菌感染治療相同，療程12個月。

血清隱球菌莢膜抗原檢測對本病有很好的診斷價值，目前可采用乳膠凝集試驗(LA)、酶聯免疫吸附試驗(ELISA)或膠體金免疫層析法(GICA)，總敏感性和特異性分別可達到93%～100%和93%～98%[8]。本例患者采用的是GICA方法，正是由于該項檢測陽性，再重新行經皮肺穿刺活檢得以明確診斷。臨床確診需查見隱球菌病原體。可行經支氣管鏡肺活檢、經皮肺穿刺活檢、胸腔鏡或開胸肺活檢等[9]。肺隱球病病灶大多位于肺外周，經支氣管鏡肺活檢陽性率較低，經胸腔鏡或開胸肺活檢創傷性較大，若術前未經抗真菌治療則手術后可能造成播散，經皮肺穿刺活檢操作相對簡單、創傷小，針對大多數情況下表現為肺外周病變的肺隱球菌感染陽性率高[10]。本病例行3次肺活檢均采用經皮肺穿刺方法。隱球菌HE染色不易著色，在臨床工作中需注意，送檢疑似隱球菌感染的病理標本時需注明行PAS染色或六胺銀染色以便于明確診斷[11]。

該患者在我院查血清隱球菌莢膜抗原檢測陽性、組織病理查見隱球菌，同時經抗隱球菌治療后病變好轉，故本次肺隱球菌病的診斷明確。回顧本例患者的診治過程，初始予正規抗結核治療，病情曾一度好轉，但停藥后病情很快反復，之后長期單獨應用激素治療病情即能得到緩解，故考慮病初診斷為肺結核的可能性不高。那是否有可能5年多前肺部病變即為隱球菌感染？該患者主訴“間斷發熱、咳嗽5年余”，曾多次在外院診治，先后經抗結核、激素抗炎等治療，并未行抗真菌治療，但胸部影像學均有吸收好轉，這是否可以用隱球菌感染解釋？筆者檢索文獻發現，肺隱球菌病有自發緩解傾向[12-13]，故該患者病情多次反復可以用隱球菌感染一元論解釋。這提醒臨床醫生在未應用針對性抗真菌治療時、即便觀察到患者胸部影像學有短期吸收緩解，仍不應完全排除隱球菌感染可能。

綜上所述，肺隱球菌病臨床表現及胸部影像學無明確特異性，血清隱球菌莢膜抗原檢測陽性對本病有很好的提示作用，經皮肺穿刺活檢是針對該病較好的活檢取材方法，肺隱球菌病有自發緩解的可能，故臨床醫師要加強對該病的認識及警覺性，需謹慎驗證診治結果，必要時需多次活檢取材尋找病原學依據，避免誤診誤治。